201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201007 B Az orális adagolásra alkalmas készítmények oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagokkal összekeverjük és a keverékből kapszulákat vagy tablettákat készítünk. A kapszulák hordozóanyagként pL kötőanyagokat (pl tragacantgumit vagy zselatint); exápienseket (pl. dikaláum-foszfátot); szétesést elősegítő anyagokat (pl. kukoricakeményítőt); síkosítóanyagokat (pl. magnézáum-sztearátot); édesítőszereket (pl. szacharózt); ízesítőanyagokat (pl borsmentát) tartalmazhatnak. A tablettákat selláhhal és/vagy cukorral vonhatjuk be. A szirupok és elbdrek édesítőszereket, metil- és propil-parabént és tartósítószereket, színezőanyagokat, valamint ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények gélszerű, abszorbeálható vízoldható és emulzió-típusú komponenseket (pl lanolint és polietilénglikolokat) tartalmazó kenőcsök és krémek lehetnek. Helyi alkalmazás esetén a hatóanyagot további gél, öblítőfolyadék, hintőpor és aeroszol alakjában is kikészíthetjük. A helyi felhasználásra kerülő készítményeket a bőr vagy a nyálkahártyamembránok (pl. a szájban vagy alsó vastagbélben levő nyálkahártya) gyulladásainak kezelésére is alkalmazhatjuk. Az öblítőfolyadékok folyékony készítmények lehetnek, amelyek az egyszerű oldatoktól a finomeloszlású anyagokat tartalmazó vizes vagy vizes-alkoholos készítményekig terjedhetnek. Az öblítőfolyadékok szuszpendáló- vagy diszpergálószereket (pl. cellulóz-származékokat, mint pl. etil- vagy metU-cellulózt), zselatint vagy különböző gumiféleségeket tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyagnak a vízben, alkoholban vagy glicerinben való eloszlását elősegítik. A gélek félszilárd készítmények és oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyag hordzóanyaggal képezett oldatából vagy szuszpenziójából gélt képezünk. A vizes vagy vízmentes hordozóanyagot gélképző szer (pl. karbori-polimetilén) segítségével alakítjuk géllé, nuyd megfelelő konzisztencia eléréséig semlegesítjük alkáliák (pl nátriumhidroxid) vagy aminok (pl. polietilén-kókusz-amin) segítségével. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 3,24 g [l(R()3aR’-(3aß,4o,7aa)]- 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4-hidrori-ß,7 a-dimetil- 3H-indén-l-etanol, 30 ml piridin és 3,51 g p-toluolszulfonil-klorid elegyét 0 °C-on 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez előbb jeget adunk, majd vízzel hígítjuk, utána metilén-Űoriddsl extraháljuk. A szerves fázist 1 n kénsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1,5 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 4,61 g [l(R<),3aR -(3aß,4ct,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4-hidrori-ß,7 a-dimetil-3H-indén-l-etanol-4-metil-benzolszulfonátot kapunk, kitermelés 82%, {o]21d * +31,9* (c* 0,53, kloroform). b) 4,61 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 22 ml dunetil-szulfoxid oldatához 1,10 g nátrium-cianidot adunk és a reakcióelegyet 90 *C-11 on 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 86:7:7 arányú metilén-klorid/hexán/etil-a^etát eleggyel eluáljuk. 2,52 g [l(RÍ)3aR-(3aß,4o,7aa)]-3a, 4,5,6,7,7a-bexahidro-4-hidroxi-ß,7 a-dimetil-3H- indén-l-propán-nitrilt kapunk, kitermelés 91%, [a]21o = +29,2° (c= 0,65, kloroform). c) 6,85 ml diizobutil-alumfnium-hidrid hexánnal és 5,2 ml metilén-kloriddal képezett elegyéhez - 6 *C-on 0,430 gab) bekezdés szerint előállított vegyület 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet -6 #C-on 55 percen át keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 2:1 arányú 3 n sósav/dietil-éter eleggyel hidrolizáljuk. A vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 260 mg [l(R'),3aR -(3aß,4a,7aa)]-3a, 4^6,7,7a-hexahidro-4-hidroxi-ß,7 a-dimetil-3H-indén-l-propanált kapunk kitermelés 60%, [ot]2 i> = +43,1* (c=* 0,32, kloroform). d) 1,77 g trifenil-foszfin, 2,23 g szén-tetrabromid, 441 mg cinkpor és 23 ml metilén-klorid elegyét 25 °C-on 31 órán át keverjük. Az elegyhez 0,430 g, a c) bekezdés szerint előállított termék és 38 ml metilén-klorid oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az elegyet pentánnal hígítjuk és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az odlhatatlan anyagot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot pentánnal ismét hígítjuk. Az elegyet szűrjük és az egyesített szőrieteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,490 g [l(R()3aR -(3aß,4a,7aa)]- 3a,4,5,ó,7,7a-hexahidro-7a-met3-l-{l-metil-3-buti nil)-3H-indén-4-olt kapunk, kitermelés 67%, {aflD« +14,4* (c- 0^5, kloroform). e) 0,680 g, a d) bekezdés szerint előállított termék és 31 ml tetrahidrofurán oldatához -75 °C-on 377 ml 1,6 mólos hexános butil-lftiumot csepegtetünk. Az elegyet -75 *C-on egy órán át, majd 25 *C- on egy órán keresztül keverjük. Telített nátriumklorid-oldat hozzáadása után az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,350 g [l(R(),3aR -(3aß,4o,7aa)l-3a, 4,5,6,7,7ahexahidro-4-hidroxi-ß,7a-dimetil-3H-md6n-4-olt kapunk, kitermelés 89%, [a]21D = +30,7° (c= 0,42, kloroform). í) 1,29 g, az e) bekezdés szerint előállított termék és 80 ml metilén-ldorid oldatához 3,59 g l-(trimetil-szilil)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 25 *C- on 3 órán át keverjük, majd 40 ml vizet adunk hozzá, és 20 percen át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
