201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201007 B A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:15 arányú ctil-acetát/hcxán eleggyel eluáljuk. 1,70 g [l(R()3aR*-(3aß,4o,7aa)]-3 a,4^,6,7,7a-hexahidro-7a-metil-l-(l-metil-3-butinil)-4-[(trimetil-szilil )-oxi]-3H-indént kapunk, kitermelés 99%, [a]21D = + 39,7° (c = 0,30, kloroform). g) 1,70 g, az f) bekezdés szerint előállított termék és 48 ml tetrahidrofurán oldatához-75 °C-on 6,0 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot csepegtetünk. Az elegyet 40 percen át keverjük, majd 3,05 ml acetont adunk hozzá, és az elegyet -75 °C-on 20 percen át, majd 25 °C-on 75 percen keresztül keveijük. Ezután 2 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldat és 1 mólos kálium-nátrium-tartarát-oldat 1:1 arányú elegyét (40 ml) adjuk hozzá, majd az elegyet 20 percén át keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:5 arányú etil/acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,62 g [l(R>),3aR - (3aß,4a,7aa)]-6-(3a,4,5,6,7, 7a-hexahidro-4-[(trimetil-szilil)-oxi]-3H-mdén-l-il/-2-metil-3-heptm- 2-oIt kapunk, kitermelés 89%, [a]21D = +39,7° (c= 0,30, kloroform). h) 1,62 g, a g) bekezdés szerint előállított termék és 53 ml tetrahidrofurán oldatához 15,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot adunk. A reakcióelegyet 50 percen át keverjük, majd féligtelített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mígítjuk. Az elegyet bepárolva az oldószer nagy részét eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist féligtelített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,17 g [l(R^),3aR -(3aJ3,4a,7aa)]-3a, 4,5,6,7,7a-hexahidro-l-(l,5-dimetil-5-hidroxi-3-hexinil)-7a-metil -3H-indén-4-olt kapunk, kitermelés 82%, op.: 105- 107 °C. i) 0,720 g, a h) bekezdés szerint előállított termék és 44 ml metilén-klorid oldatához 1,59 g nátriumacetátot és 3,18 g 2,2’-bipiridinium-klór-kromátot adunk. Az elegyet 2 órán át keveijük, majd további 1,59 g 2,2’-bipiridinium-klór-kromátot adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután 6 ml 2-propanolt adunk hozzá, az elegyet vízzel hígítjuk és 1:1 arányú dietil-éter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A szerves fázist vízzel, 1 n kénsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,560 g [l(R()3aR*-(3aß,4o,7aa)]-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-l-(5-hidroxi-l,5-dimetil-3-hexinil)-7a -metil-4H-indén-4-ont kapunk, kitermelés 78%, [a]21D * +35,3® (c= 0,36, kloroform). j) 0,552 g, az i) bekezdés szerint előállított termék és 70 ml metilén-klorid oldatához 2,00 g l-(trimetil-szilil)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd 22 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,693 g [l(R')^aR*-13 (3aß,4a,7aot)]-3a, 4,5,6,7,7a-hexahidro-l-(l,5-dimetil-5-[(trimetil-szilil)-oxi]-3-hexinil/-7a-metil- 4H-indén-4-ont kapunk, kitermelés 99%, [a]21D = +29,5°C (c= 0,20, kloroform). k) 2,00 g [3S-(lZ,3a,5ß)]-[2-[3,5-bisz[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexil idénj-etilj-difenil-foszfin-orád és 45 ml tetrahidrofurán oldatához -75 °C-on 1,87 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot csepegtetünk. Az elegyet 6 percen át keverjük, majd0,693 g, aj) bekezdés szerint előállított termék 26 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet -75 °C-on 70 percen át keverjük, 1 mólos káliumnátrium-tartarát-oldat és 2 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:15 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,23 g (la,3ß,5Z,7E)l,3-bisz[[(l,l-dimetil-etü)-dimetil-szhilil]-oxi]-25- [(trimetil-szilil)-oxi]-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(l 9),16-tetraén-23-int kapunk, kitermelés 87%, [a] D = + 47,1° (c=0,21, kloroform). l) 0,228 g, a k) bekezdés szerint előállított tennék 11 ml tetrahidrofurán oldatához 1,92 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridoldatot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist féligtelített nátriumklorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 0,126 g 1,25-dihidroxi- 16-dehidro-23-didehidro-kolekalciferolt kapunk, kitermelés 96%, [a]21D = + 21,5° (c = 0,20, metanol). 2. példa a) Az lk) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 0,343 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexilidén]-etilj-di fenil-foszfm-oxidot és 0,186 g, az lj) példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 0,205 g (3ß,5Z,7E)-3-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil] - oxi]-25-[(trimetil-szilil)-oxi]-9,10-szeko-koleszta-5 ,7,10(19),16-tetraén-23-int kapunk, kitermelés 80%; MS m/e 580 (M+). b) 0,248 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületből az 11) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,153 g 25-hidroxi-16-dehidro-23-didehidro-kolekalciferolt állítunk elő, kitermelés 91%, [otjD - +99,6° (c= 0,25, metanol). 3. példa a) 0,146 g lítium-alumínium-hidrid, 0,211 g nátrium-metilát és 6,5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on 0,180 g, az 1H9 példa szerint előállított termék és 13 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 68 ®C-on 16 órán át melegítjük, majd 0 "C-ra hűtjük. Ezután 13 ml dietil-éterrel hígítjuk, 0,30 ml vizet és 0,26 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az ele-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
