201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201007 B

9

VI. táblázat folytatása

10

Koncentráció (xlO*8 mól)

Sejtszám

%-os

csökkenése

ÍD50

(xlO-8 mól)

Differenciálódott sejtek (%)

HDso

(xlO-® mól)

E-vegyület

0,01

6

9

0,1

59

50

1

80

0,07

96

0,1

10

81

98

F-vegyület

0,1

13

4

1

10

12

10

8

70

21

70

100

58

55

1000

95

91

A fenti tesztek irodalmi helyei az alábbiak:

Kobayashi et al., Tetrahedron, vol. 22, No. 42, 4309-4312 (1981); Proceedings of the Fifth Workshop on Vitamin D, 1982,1079-1084, (1982);

Dukoh, S. et al, The Ovary: A target Organ for

I, 25-dihydroxyvitamin D3-Endocrinology 112; 200-206, (1983);

Murao, S.: „Control of Macrophage Cell Differentiation in Human Promyelocytic HL-60 Leukemia Cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and phorbol-12-myristate-13-acetate”, Cancer Res., 43(8); 4989-4996, (1983);

Reitsma, P. et al., Vitamin D3 Regulates c-myc Oncogene Expression in HL-60 leukemic Cells, J. Cell Biol., 97(5); 347a, (1983);

Rigby, W.F.C. et al., 1,25-dihydroxyvitamin D3 Induces Granulocytic Differentiation and Myeloid Specific Antigens in the HL-60 Promyelocytic Leukemia Cell Line, Blood, 62(5); 153a, (1983);

Olsson, I., and Lund, U., Induction of Differentiation of the Human Histiocytic Lymphoma Cell Line U937 by la,25-dihydroxycholecalciferol, Cancer Res, 43(121.5862-5867 (1983);

Eisman, J. A. et al., 1,25-dihydroxyvitamin-D Receptor in Breast Cancer Cells, Lancet, Dec. 22/29,1335-1336 (1979);

Frampton, R. J. et al., Presence of 1,25-dihydroxyvitamin D3 Receptors in Established Human Cancer Cell Lines in Culture, Cancer Res., 42 1116-1119 (1982);

Colston, K. et al., 1,25-dihydroxyvitamin D3 Receptors in Human Epithelial Cancer Cell Lines, Cancer Res., 42 856-859 (1982);

Sher, E. et al., Whole Cell Uptake and Nuclear Localization of 1,25-dihydroxycholecalciferol by Breast Cancer Cells (T47D) in Culture, Biochem.

J. , 200,315-320 (1981);

Frampton, R. J. et al., Inhibition of Human Cancer Cell Growth by 1,25-dihydroxyvitamin D3 Metabolites, Cancer Res., 42 4443-4447 (1983);

Shiina, Y. et al., Biological Activity of 24,24-difluoro-lo,25-dihydroxyvitamin D3 and lo,25-dihydroxyvitamin D3-26,23-lactone in Inducing Differentiation of Human Myeloid Leukemia Cells, Arch. Biochem. Biophys., 220.90-94 (1983);

Abe, E. et al., Differentiation of Mouse Myeloid Leukemia Cells Induce by la,25-dihydroxyvitamin D3, Proc. Natl. Acad. Sei U.S.A., 2S, 4990-4994

(1981) ;

McCarthy, D., la,25-dihydroxyvitamin D3 Causes Granulocytes from patients with Chronic Granulocytic Leukemia to Differentiate into Monocytes-macrophages: This Effect is Mediated by a Protein Receptor, Exp. Hematol., H (Supp.14), 200 (1983);

Honma, Y. et al., la,25-dihydroxivitamin D3 and la-hydroxy Vitamin D3 Prolong Survival Time of Mice Inoculated with Myeloid Leukemia Cells, Proc. Natl. Acad. Sei. U.SA, SO, 201-204 (1983);

Sato, T. et al., Antitumor Effect of la,hydroxyvitamin D3, Tohoku J. Exp. Med., 138r 445-446

(1982) ;

McCarthy, D.M. et al., A Role for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in Control of Bone Marrow-collagen Deposition, Lancet, Jan. 14,78-80 (1984);

Koeffler et al., „Induction of Macrophage Differentiation of Human Normal and Leukemic Myeloid Stem Cells By 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and Its Fluorinated Analogues", Cancer Research, 44, 5624-5628, Dec. (1984).

A fenti adatok igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek in vitro visszaszorítják a humán promielotikus sejtek burjánzását annak ellenére, hogy a sejtekkel szemben nem toxikusak. Ezenkívül a teszt-vegyület burjánzásgátló dózisának hatására a sejtek az érettebb fenotípus irányában differenciálódnak. Az eredmények tehát bizonyítják, hogy az összes (I) általános képletű vegyidet hatékonyan alkalmazható neopláziás betegségek (pl. leukémia) kezelésében.

Az (I) általános képletű vegyöleteket neopláziás betegségek vagy hiperbuijánzásos bőrbetegségek kezelése céljából orálisan adagolhatjuk melegvérű állatoknak vagy embereknek. Felnőttek napi dózisa általában kb. 0,1 és kb. 10 pg közötti érték.

Hiperburjánzásos bőrbetegségek kezelése esetén az (I) általános képletű vegyületet helyi úton is alkalmazhatjuk. Ez esetben a napi hatóanyag-dózis általában kb. 1-1000 pg/g helyi alkalmazásra szolgáló készítmény.

6