201006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201006 B 4 3 I. táblázat Vcgyület A hatásvizsgálat EC90 (pM) A 29 C 30 D 20 E 12 F 0,9 H 0,6 1 2,0 J 0,4 K 0,7 Az (I) általános képletű vegyületek például a következőkben ismertetésre kerülő, ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő. A leírásunkban alkalmazott „ismert eljárások” kifejezés olyan eljárásokat jelent, amelyeket eddig alkalmaztak, vagy amelyeket az irodalomban ismertetnek. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése karbonilcsoport vagy = C = NOR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, úgy állíthatók elő, hogy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X’ jelentése karbonilcsoport vagy a fentiekben meghatározott = C =NOR1 általános képletű csoport és Ar, valamint Y jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, reagáltatunk (IV) általános képletű vegyülettel; a képletben R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. A reakció kivitelezése általában valamilyen, vízmentes, inert, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-amidban vagy ezek elegyében történik (-80) °C-tól (+ 50) °C-ig terjedő hőmérsékleten valamilyen szerves bázis, mint például kálium-tercbutoxid vagy valamilyen szerves lítiumszármazék, például butil-lítium, vagy nátrium-hidrid jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidroxi-metilén-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatók elő, amelyekben X jelentése karbonilcsoport. A redukció kivitelezése általában valamilyen inert, szerves oldószerben, mint például metanolban vagy dimctil-szulfoxidban vagy ezek elegyében történik (-20) °C-tól (+ 50) °C-ig terjedő hőmérsékleten, valamilyen alkálifém-bórhidrid, például nátrium-bórhidriddel. Az olyan, (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése a fentiekben meghatározott = C = NOR1 általános képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jeletnése karbonilcsoport, -feagáltatunk olyan általános képletű vegyülettel, amelyben R1 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, vagy valamilyen savaddíciós sójával (előnyösen sósavas sójával). A reakció kivitelezése általában valamilyen szerves bázis, mint például nátrium-karbonát vagy nátrium-acetát jelenlétében valamilyen szerves oldószerben, mint például etanolban vagy valamilyen • szerves bázisban, mint például az adott esetben oldószerként szolgáló pirídinben megy végbe 0 °C- tól 120 °C-ig teijedő hőmérsékleten. A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállított (I) általános képletű tioformamid-származékok tisztítása a szokásos fizikai eljárásokkal történhet. Ilyen eljárások főként a kristályosítás, a kromatografálás és elsősorban antiomerelegyek rezolválásához, a királis kolonnával megvalósított kromatografálás. A (III) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő. A következő példák a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek részletesebb bemutatására szolgálnak. A példákban — kivéve, ha egyéb megjegyzést alkalmazunk — a spektrumfelvételeket deuteroklorofomban, 200 MHz-nél készítettük, a tetrametilszilán jelhez viszonyított kémiai eltolódást ppmben fejeztük ki. A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s= egyszeres d = kettős m= többszörös c= nem felbontott sávok dd = kétszeres kettős dt = kétszeres hármas ddd = kettős kétszeres kettős 1. példa A, E és F vegyületek előállítása 40 ml tetrahidrofuránban oldott 3,0 g (17,2 mmól) (± )-2-fenil-dklohexanont kezeltünk -15 °C-on 1,9 g (17,2 mmól) kálium-terc-butoxiddal 2 percig. Ezután -15 °C-on tartottuk 15 percig, majd 20 ml tetrahidrofuránban oldott 1,38 g (19 mmól) metil-izotiocianátot csepegtetünk hozzá 2 perc alatt és az így kapott oldatot 3 órán át kevertük 0 9C-on. A reakcióelegyhez ezután 200 ml vizet, máj d 201 ml kloroformot adtunk és a vizes réteget 200 ml kloroformmal kiráztuk. Az egyesített szerves extraktumokat 150 ml nátrium-klorid oldattal mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk. A száraz extraktumot vákuumban (30 °C-on, 1,8.103 Pa nyomáson) koncentrátuk, így 4,2 g nyers olajat kaptunk, amelyet flash-kromatográfiásan szilikagélcn tisztítottunk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú dietiléter és hexán elegyet használtunk. így 1,5 g (6,1 mmól), 86 °C olvadáspontú (± )-N-metil-2-oxo-lfenil-ciklohexán-karbotioaraidot kaptunk. NMR vizsgálat (CDCb): 1,62-2,05 (c, 4H), 2,47-2,56 (m, 2H), 2,65-2,84 (ddd, 1H), 3,0-3,18 (c, 4H), 7,23-7,45 (c, 5H), 8,72-9,06 (egyszeres, széles sáv, 1H). Kapott eredmény: C: 683, H: 7,2, N: 5,8, S: 13,0%; Elméleti: C14H17NOS összetétel: C: 68,0, H: 6,9, N: 5,7, S: 13,0%. A fentiekben ismertetett eljárással, de a ( ±)-2- fenil-ciklohexanon helyett a megfelelően helyettesített (±)-2-fenil-dklohexanon alkalmazásával a következő vegyületeket állítottuk elő: (±)-N-metil-2-oxo-l-(4-klór-fenil)- ciklohexán-karbotioamid; flash-kromatográfiás, szilikagéles tisztítással, 100.0,25 térfogatarányú toluol és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
