201006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201006 B etil-acetát elegy eluálószer alkalmazásával majd éteres eldörzsöléssel 125-127 °C olvadáspontú, színtelen, szilárd anyagot kaptunk; (±)-N-metil-2-oxo-l-(3-trifluor-metil- fenil)eiklohexán-karbotioamid; flash-kromatográfiás, s/ilikagéles tisztítással, 1:1 térfogatarányú éter és pentán elegy eluálószer alkalmazásával, majd pentános eldörzsöléssel 118-120 °C olvadáspontú, világossárga, szilárd anyagot kaptunk. A reakció kivitelezése -40 °C-on történt. A metil-izotiocianát hozzáadása után a hőmérsékletet hagytuk 20 °C-ra felemelkedni és ezen a hőmérsékleten tartotttik 24 órán át. 2. példa B vegyület előállítása 6 ml dimetil-szulfoxid és 6 ml metanol elegyben oldott 0,44 g (1,78 rnmól) (± )-N-metil-2-oxo-l-fenil-dklohexán-karbotioamidot -10 °C-on kezeltünk 0,07 g (1,8 mmól), egy adagban hozzáadott nátrium-bór-hidriddel. Ezután 2 órán át -10 °C-on tartottuk a reakcióelegyet, majd 20 °C-ra melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1,5 órán át. A reakcióelegyet kezeltük 20 ml vízzel, majd extraháltuk 2x50 ml etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid oldattal mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban koncentráltuk. így 0,58 g nyers olajat kaptunk, amelyet átkristályosítottunk 3:1 térfogatarányú hexán és etil-acetát elegyből. így 0,2 g (8,0 mmól), 118— 119 °C olvadáspontú (±)-transz-N-metil-2-hidroxi-l-fenil-ciklohexán-karbotioamidot kaptunk. NMR vizsgálat (CDCb): 1,2-1,78 (m, 6H), 1,80- 2,0 (m, 1H), 2,14-230 (dt, 1H), 2,30-2,46 (ddd, 1H), 3,0-2,08 (d, 3H), 4,76-4,94 (ra, 1H), 7,0-7,24 (Egyszeres, széles sáv, 1H), 7,24-7,48 (m, 3H), 7,64-7,84 (m, 2H). Kapott eredmény: C: 67,9, H: 7,6, N: 5,5, S: 12,9%; Elméleti C14H49NOS összetétel: C: 67,4, H: 7,7, N: 5,6, S: 12,9% 1 példa C vegyület előállítása 6 ml piridinben szuszpendált 0,6 g (2,4 mmól) (±) -N-metil-2-oxo-l-fenil-ciklohexán-karbotioamidot kezeltünk 20 °C-on 0,34 g (4,9 mmól) hidroxil-amin-hidrokloriddal és kevertük 18 órán át. A kapott oldatot 50 ml vízbe öntöttük és 3x50 ml ctU-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat mostuk 15 ml vízzel, majd 15 ml nátrium-klorid oldattal és nátrium-szulfáton szárítottuk. Ezután vákuumban (30 “C-on, 1,8x10s Pa nyomáson) koncentráltuk. A kapott nyersolajat 6 ml izopropanolból átkristályosítottuk és így 0,27 g (1,03 mmól) 182-184 eC olvadáspontú ( ±)-anti-N-metil-2-hidroxi-imino-l-fenil-ciklohexán-karbotioaraidot kaptunk. NMR* vargái at (CDCI3): 1,28-1,84 (c, 4H), 230-2,40 (m, 1H), 2,42-2,58 (m, 1H), 2,78-2,86 (dt, 1H), 3,04-3,26 (c, 4H), 7,20-738 (m, 6H), 8,40 (s, 1H); Kapott eredmény: C: 84,4, H: 7,0, N: 10,6, S: 12,1%; Elméleti Ci4HigN20S összetétel: C: 64,1, H: 6,9, N: 10,7, S: 123%. 4. példa D vegyület előállítása 5 5 ml piridinben szuszpendált 0,5 g (2 mmól) ( ± )-N-metil-2-oxo-l-fenil-ciklohexán- karbotioamidot kezeltünk 20 °C-on 0,34 g (4 mmól) O-metilhidroxil-amin-hidrokloriddal. Ezután az oldatot 48 órán át 20 °C-on kevertük, majd 4x50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Ezután az egyesített szerves extraktumokat mostuk 20 ml vízzel, majd szárítottuk nátrium-szulfáton. A száraz szerves extraktumot vákuumban (25 °C-on, 1,8.103 Pa nyomáson) koncentráltuk. A kapott, 0,67 g nyers olajat izopropanolból átkristályosítottuk, és így 0,2 g (0,7 mmól), 79-80 °C olvadáspontú (±)-N- autí-N-metil-2-metoxi-imino-l-fenil- ciklohexánkarbotioamidot kaptunk. NMR vizsgálat (CDCb): 1,34-1,72 (c, 3H), 2,72-2,92 (m, 1H), 2,16-2,36 (m, 1H), 2,56-2,96 (m, 3H), 3,10-3,16 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 7,20-7,46 (c, 5H), 8,10-8,44 (egyszeres, széles sáv, 1H). Kapott eredmény: C: 65,23, H: 7,6, N: 10,2, S: 11,7%; Elméleti C15H20H2OS. Összetétel: C: 65,2, H: 7,3, N: 10,1, S: 11,6%. 5. példa G és H vegyületek előállítása 25 ml etanolban és 5 ml piridinben szuszpendált 2,75 g (±)-N-metil-2-oxo-l-(3,4-diklór-fenil)-ciklohexán-karbotioamid és 1,46 g benzil-oxi-aminhidroklorid elegyet melegítettünk visszafolyatás mellett 24 órán át. Az elegyet bepároltuk, a kapott maradékot feloldottuk 25 ml kloroformban, mostuk, 3x50 ml vízzel, szárítottuk magnézium-szulfáton, és bepároltuk. A kapott olajat flash-kromatográfiásan szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként toluolt alkalmaztunk, így 2,8 g 103-105 °C olvadáspontú, sárga, kristályos (±)-a/ift'-N-metil-2-benziloxi-imino-l-(3,4-diklór-fenil)-ciklohexán-karboti oamidot kaptunk. A fentiekben ismertetett eljárással, de a ( ±)-N- metil-2-oxo-l-(3,4-diklór-fenil)-ciklohexán-karbo tioamidot ( ± )-N-metil-2-oxo-l-fenil-ciklohexánkarbotioamiddal és a benzil-oxi-amin-hidrokloridot 4-fluor-benzil-oxi-amin-hidrokloriddal helyettesíte a következő vegyületeket állítottunk elő: (±)-a/ifi-N-metil-2-(4-fluor-benzil-oxi- imino)-lfeml-ciklohexán-karbotioamid, amelynek olvadáspontja 65 °C. 6. példa I és J vegyületek előáltítása Azl. példában ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő: ( ± )-N-metil-2-oxo-l-(2-naftil)-ciklohexánkarbotioamid; flash-kromatográfiás, szilikagéles tisztítással, 99:1 térfogatarányú toluol és etil-acetát elegy eluálószer alkalmazásával, majd éteres eldörzsöléssel 126-127 °C olvadáspontú, színtelen, szilárd kristályos anyagot kaptunk; (±)-N-metil-2-oxo-l-(3,4-diklór-fenil)- dklohexán-karbotioamid; flash-kromatográfiás, szilikagéles tisztítással, toluol eluálószer alkalmazásával, majd éteres eldörzsöléssel 146-147 °C olvadáspontú színtelen, szilárd kristályos anyagot kaptunk. 7. példa K vegyület előállítása 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
