201006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201006 B 1 Találmányunk új, gyógyászatiig alkalmazható tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással olyan (1) általános képletű, új tioformamid-származékokat állítunk elő, amelyek képletében R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; Árjelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport, és X jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport vagy olyan = C = NOR* általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a gyűrűben adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenil-(l-4- szénatomos)alkilcsoport. X jelentése előnyösen karbonilcsoport vagy a fentiekben meghatározott =C = N0R’ általános képletű csoport. Az Ar csoport előnyösen a 3- és/vagy 5-helyzetben helyettesített. Az Árjelentése lehet például fenil-, 4-klór-fenil, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-nitro-fenil-, 3,4-diklór-fenil- vagy 2-naftil-csoport. Ha a gyűrűn hidroxilcsoport van, a holekula aszimmetrikussá válik, a hidroxilcsoport a szomszédos, aszimmetrikus szénatommal négy sztereoizoraer képződését eredményezi, amelyek adott esetben két racém párra választhatók szét. Az ilyen (II) általános képletű — a képletben R, Ar és Y jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal — racém pár és enantiomerjei közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilcsoport a -CSNHR általános képletű csoporthoz képest ransz helyzetben van. Ezen túlmenően, bizonyos eseekben az R és R1 helyettesítő csoportok is eredményezhetnek sztereoizomer képződést. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, legfontosabb vegyületek e következők: A ( ± )-N-metil-2-oxo-l-fcnil-dklohexán-karbotioamid; B (± )-traniz-N-metil-2-hidroxi-imino-l-fenilciklohexán-karbotioamid; C (± )-űfl/í-N-metil-2-hidroxi-imino-l-fenilciklo-hexan-karbotioamid; D (± )-űrt/j'-N-mctil-2-metoxi-imino-l-fenilciklohexán-karbotioamid; E (±)-N-metil-2-oxo-l-(4-klór-fenil)-ciklohexán-karbotioamid; F (±)-N-metiÍ-2-oxo-l-(3-trifluor-metil-fenil)ciklohexán-karbotióamid; G (± )-űnfí-N-metil-2-benziI-oxi-imino-l-(3,4- diklór-fenil)-ciklohexán-karbotioamid; H ( ± )-a/iú'-N-metil-2-(4-fluor-benzil-oxi-imino)-l-fenil-ciklohexán-karbotioamid; I (± )-N-metil-2-oxo-l-(2-naftil)-ciklohexánkarbotioamid; J (±)-N-metil-2-oxo-l-(3,4-diklór-fenil)-ciklohexán-karbotioamid; K (±) -N-metil-2-oxo-l-(3-nitro-fenil)-ciklohexán-karbotioamid, 2 valamint ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és — ahol előfordulnak—szín alakjai. » A vegyületek mellett feltüntetett A-K betűk megkönnyítik a vegyületek azonosítását a leírás további részében, például a táblázatokban és a példákban. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságai azt mutatják, hogy e vegyületek számos betegség kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók; ilyen betegségek például: 1. érrendszeri simaizom összehúzódás, beleértve a magas vérnyomást és egyéb szív- és érrendszeri betegségeket, például a szívszélhűdést, valamint a szövetiszkémiával járó betegségeket, például az anginát, a perifériás érrendszeri betegségeket és az agyérrendszeri betegségeket; 2. légzőszervi simaizom összehúzódás, beleértve a reverzibilis légúti elzáródást és az asztmát; 3. emésztőszervi, húgyhólyag és méh simaizom összehúzódás, beleértve a gyomorfekélyt, az ideges bél szindrómákat és divertikuláris betegségeket; ideges hólyag szindrómákat és koraszülést. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók a férfiak kopaszodását eredményező hajhullás megakadályozására is. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket például a következő viszgálatoknak vetettük alá: Érgörcsoldó hatásvizsgálat A különböző érgörcsoldó hatásvizsgálatokat a Winslow és munkatársai (Eur. J. Pharmacol., 131. 219-228 /1986/) és Karaki (J. Pharmacol, Methods, 18.1-21 /1987/) által ismertetett eljárásokkal végeztük. A vizsgálat: Izolált patkány aortában alacsony K + koncentrációkkal előidézett összehúzódás elleni hatávizsgálat Patkányokból kivett, harántcsíkokra vágott, mellkasi aortáról lefejtettük az endoteliumot és Krebs oldatot tartalmazó fürdőbe szuszpendáltuk. Feljegyeztük a feszültséget, majd összehúzódást idéztünk elő úgy, hogy az áztató oldathoz 20 mmól, K+-t (káliumiont) adtunk. Ezután a vizsgálandó vegyületet kumulálva növekvő koncentrációjú oldatként hozzáadtuk az áztató oldathoz. Azt a vizsgálandó vegyület koncentrációt határoztuk meg, amely az áztató oldatban a K+ által előidézett összehúzódást 90%-kal csökkentette és ezt az értéket effektiv koncentrációként (gmól)-ban fejeztük ki (EC90), az így kapott eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze. B. vizsgálat: Izolált patkány aortában magas K+ koncentrációkkal előidézett összehúzódás elleni hatásvizsgálat A vizsgálatot az 1. példában ismertetett eljárással végeztük, azzal a különbséggel, hogy az áztató oldathoz 60 mmól K+-t adtunk. A vizsgálandó vegyületet tartalmazó oldatok kumulatív adagolásával azt tapasztaltuk, hogy a K+ által előidézett összehúzódás 90%-os csökkenéséhez a C, D, E, F, I, J és K vegyületekből 30 jjjnól-nál több és az A vegyület esetén 30 p,mól-nál sokkal több kellett. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
