201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 11 12 hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagokra példaképpen megemelíthetjük a laktózt, cukrot, glükózt, keményítőt, mamutot, dextrint, ciklodextrineket, kristályos cellulózt, metil-cellulózt, karboxi-metilcellulóz-nátriumsót, vizet, etanolt, glicerint, propilén-glikolt, polivinil-pirrolidont, magnézium-sztearátot, bentonitot, talkumot, gumiarábikiunot, zselatint, tragantgyantát, kakaóvajat, nátrium-laurilszulfátot, fehér vazelint, paraffint és a szilikonokat. A folyékony készítmények vízben vagy más alkalmas oldószerben oldott vagy szuszpendált állapotban lehetnek. A tabletták, szemcsés készítmények és finomszemcsés készítmények el lehetnek továbbá adott esetben látva hagyományos bevonattal is. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav 1,9 g 3-amino-5-metil-benzoesavat feloldunk 30 ml 60%-os, 2,3 g trietil-amint tartalmazó vizes tetrahidrofurán-oldatban, majd az így kapott elegyhez keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálással, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot és eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,4 g mennyiségben 160-161 °C olvadáspontú amorf anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650. Elemzési eredmények a C20H21NO4S képlet alapján: számított: talált: C: 64,67, H: 5,70, N: 3,77, S: 8,63%, C: 64,82, H: 5,82, N: 3,82, S: 8,64%. 2. Példa 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav 1,7 g, az 1. példában ismertetett 3-/(2-acetil-tiometil-3-fenil-propionil)-amino/-5-metil-benzoesa vat feloldunk 9 ml metanolban, majd a kapott oldathoz nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 9 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd pH-értékét 1-re beállítjuk tömény sósavoldat cseppenkénti adagolása útján. Bepárlás után a kapott maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,9 g mennyiségben a 177-178 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm"1): 1680,1650. 5 Elemzési eredmények a C18H19NO3S képlet alapján: számított: C: 65,63, H: 5,81, N: 4,25, S: 9,73%, talált: 10 C: 65,87, H: 6,02, N: 4,25, S: 9,61%. 3. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-metil-benzoesav 15 (1) 5 g 2-metil-3-nitro-benzoesavat feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldatot 0,25 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikus redukálásnak vetjük alá szobahőmérsékleten 5 órán át. Ezután a katali- 20 zátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. így 4,4 g mennyiségben a 188-189 °C olvadáspontú 3-amino-2- metil-benzoesavat kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm*1): 1620. Elemzési eredmények a C8H9NO2 képlet alap- 25 ján: számított: C: 63,56, H: 6,00, N: 9,27%, talált: C: 63,32, H: 6,05, N: 9,43%. 30 (2) A fenti (1) lépésben kapott vegyületből 1,9 g-ot feloldunk 30 ml 60%-os, 2,3 g trietil-amint tartalmazó vizes tetrahidrofurán-oldatban, majd az így kapott elegyhez keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 2-(acetil-tio-metil)- 35 3-fenil-propionil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakicóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd az így ka- 40 pott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oszloptöltetként CHP-20P márkanevű anyagot, míg eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett 45 nyomáson szárazra pároljuk. így 1,8 g mennyiségben a 162-163 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650. Elemzési eredmények a C20H21NO4S. 0,25 H2O 50 képlet alapján: számított: C:63,90, H: 5,76, N: 3,73, S: 8,53%, talált: C: 64,01, H: 5,71, N: 3,82, S: 8,74%. 55 4. Példa 2-/(Acetil-tio-metil-3-feniI-propionil)-amino/-5-klór-benzoesav A 3. példában ismertetett módon járunk el, de 60 kiindulási anyagként 5-klór-2-nitro-benzoesavat használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában. IR-spektrum (film; cm'1): 1680. Elemzési eredmények a C19H18CINO4S . 0,25 65 H2O képlet alapján: 7
