201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 75 76 192. Példa 2,2’-bisz-[N-(2-/l-pirrolidinil-metil)-5-karboxifenil)-amino-karbonil-2/-(benzil)-etil]-diszulfid (diasztereomerek elegye) 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 0,2 g a 179. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)amino/-4-(l-pirrolidinil-metil)-benzoesavat, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően 10%-os sósavoldattal semlegesítést végzünk, majd a semlegesített reakcióelegyet közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és acetonitril elegyét, illetve töltetként CHP-20P márkanevű anyagot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk, így 0,1 g mennyiségben a 113-116 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1660. Elemzési eredmények a C44H50N4O6S2 . 0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 65,36, H: 6,42, N: 6,93, S: 7,93%, talált: C: 65,08, H: 6,46, N: 6,76, S: 8,13%. 193. Példa 2,3’-bisz(N-/2-dimetil-amino-5-karboxi-fenil/amino-karbonil-2-(benzil)-etil]-diszulfid (diasztereomerek elegye) A 192. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a 115-118 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1600. Elemzési eredmények a C40H46N4O6S2 képlet alapján: számított: talált: C: 63,89, H: 6,30, N: 7,45, S: 8,53%, C: 63,86, H: 6,43, N: 7,49, S: 8,28%. 194. Példa 3-/(3-Merkapto-2-benzil-butanoil)-amino/-ben zoesav (diasztereomerek elegye) (1) 300 ml metanolban feloldunk 60 g 2-acetil-3- fenil-propionsav-metil-észtert, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben kis adagokban 2,9 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd pH-értékét 10%-os sósavoldattal 1-re beállítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 60,4 g mennyiségben 2-(lhidroxi-etil)-3-fenil-propionsav-metil-észtert kapunk. IR-spektrum (film; cm'1): 3400 (széles), 1730. (2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 60 g-ot feloldunk 240 mi dioxánban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 62 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a pH-értékét 1-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezután a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidro- 5 gén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 54,3 g mennyiségben 2-(lhidroxi-etil)-3-fenil-propionsavat kapunk. 10 IR-spektrum (KBr; cm'1): 1700. (3) 25 ml diklór-metánban a fenti (2) lépés szerinti vegyületből 5 g-ot és 4,3 g 3-amino-benzoesavetil-észtert szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 4,9 g EDC.HCl-t adunk. Az így kapott reakcióele-15 gyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és a hígítást egymás után 10%-os sósavoldattal, híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát 20 fölött végzett szárítást követően a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 25 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 3,5 g trietil-amint, majd cseppenként keverés és jeges hűtés közben 3,9 g 25 metán-szulfonil-kloridot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, ezután pedig a hígítást egymás után 10%-os sósavoldattal, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 30 telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 3,2 g kálium-tio-ace- 35 tátot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal, híg vizes nátri- 40 um-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatográfiás 45 tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, Uletve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 1,4 g mennyiségben 3-/(3- 50 acetil-tio-2-benzil-butanoil)-amino/-benzoesav-et il-észtert kapunk. IR-spektrum (film; cm'1): 1720,1690,1660. (4) 9 ml dioxánban feloldunk a fenti (3) lépés szerinti vegyületből 0,9 g-ot, majd a kapott oldathoz 55 keverés és jeges hűtés közben 7,3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd pH-értékét 10%-os sósavoldattal 1-re beállítjuk, a maradékot 60 pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott olda- 65 tot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztí-39
