201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 59 60 radékot 30 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított savklorid kloroformos oldatát keverés és jeges hűtés közben. Miután trietil-aminnal semlegesítést végez- 5 tünk, a kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és az etil-acetátot csők- 10 kentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml acetonitrilt, 10 ml ecetsavat és 5 g cinkport adunk, majd az így kapott reakicóelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a cinkport kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a 15 maradékot 100 ml etil-acetáttal extrraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá 20 szilikagélen, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat .összegyűjtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos 25 anyagként. IR-spektrum (film; cm'1): 1740,1690,1660. Elemzési eredmények a C23H27NO5S képlet alapján: számított: 30 C: 64,31, H: 6,34, N: 3,26, S: 7,46%, talált: C: 64,10, H: 6,61, N: 3,38, S: 7,58%. 139. Példa 35 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil )-benzil-észter 50 ml diklór-metánban 0,61 g, a 109. példában ismertetett módon előállítható 2,2’-bisz[N-(3-kar- 40 boxi-fenil)-amino-karbonil-l-(benzil)-etil]-diszulf időt, 0,02 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,46 g (4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-benzilalko holt szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,41 g EDC.HCl-t adunk. Az így kapott reakcióelegyet 45 szobahőmérsékleten 3 éjszakán át keverjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, majd a ka- 50 pott oldathoz 4 ml ecetsavat és 1,3 g cinkport adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel összekeverjük és a kapott vizes elegyet 55 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként kloroformot használva. A kívánt tér- 60 méket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk karamell színű anyagként. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1715,1680. 65 Elemzési eredmények a C30H34N2O5S. 0,5 H2O képlet alapján: számított: talált: C: 66,28, H: 6,49, N: 5,15, S: 5,90%, C: 66,14, H: 6,37, N: 5,03, S: 5,93%. 140. Példa 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(amino-metil)-benzil-észter-hidro klorid A 122. példában ismertetett módon eljárva a 85-90 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1715,1650. Elemzési eredmények a C25H20N2O3S . HC1 . CF3COOH képlet alapján: számított: C: 61,06, H: 5,88, Cl: 6,68, N: 5,28, S: 6,04%, talált: C: 61,32, H: 5,88, Cl: 6,26, N: 5,44, S: 6,28%. 141. Példa 2-/3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-am ino/-benzoil/-l,3-dihexadekanoil-propán-l,2,3-tri ol A 139. példában ismertetett módon a 66-68 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1740,1730,1660. Elemzési eredmények a C52H83NO7S képlet alapján: számított: C: 72,10, H: 9,66, N: 1,62, S: 3,70%, talált: C: 72,16, H: 9,59, N: 1,56, S: 3,72%. 142. Példa 3-/(2-Merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-dietil-amino-karbonil-metil-észter 6 ml dimetil-formamidban feloldunk 0,68 g, a 109. példában ismertetett módon előállítható 2,2’bisz[N-(3-kaboxi-fenil)-amino-karbonil-2-(benzil )-etil]-diszulfidot és 0,54 g kálium-jodidot, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,22 g trietil-amint és 0,49 g 2-klór-N,N-dietil-acetamidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízzel elegyítjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 35 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 1 csepp vizet, 2 ml ecetsavat és 0,77 g cinkport adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml vízzel elegyítjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP- 20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket 31
