201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 51 52 /-benzoesav-2-fenoxi-etil-észter Összekeverünk 4 g, a 116. példában ismertetett módon előállított 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav-ciano-metil-észtert, 3 g 2-fenoxi-etanolt, 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 2 g trietil-amint, majd az így kapott keveréket 60 °C-on 15 órán át keverjük és ezután 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50%-os vizes acetonitrilben, majd a kapott oldatot Diaion HP-20 márkanevű töltetet tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és acetonitrU elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes oldatot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,5 g mennyiségben a 90-92 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1720,1690,1660. Elemzési eredmények a C27H27NO5S képlet alapján: számított: C: 67,90, H: 5,70, N: 2,93, S: 6,71%, talált: C: 67,51, H: 5,61, N: 2,88, S: 6,59%. 118. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észter (1) Összekeverünk 10 g 3-(terc-butoxi-karbonilamino)-benzoesav-nátriumsót, 60 ml dimetil-formamidot és 6,3 g kálium-jodidot, majd a kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 6 g pivaloil-oxi-metil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 70%-os vizes acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor 11,9 g mennyiségben 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észtert kapunk 8&-89 °C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1740,1725,1695. Elemzési eredmények a C18H25NO6 képlet alapján: számított: C: 61,52, H: 7,17, N: 3,99%, talált: C: 61,78, H: 7,43, N: 4,08%. (2) A fenti (1) lépés szerinti vegyületből 3,5 g-ot összekeverünk 3 ml trifluor-ecetsawal, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 20 ml vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,5 g 2-(acetil-tio-metil)-3-fenil-propionilkiorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben. Miközben a reakcióelegy pH-értékét 7,0 és 7,5 között tartjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 3,0-ra beállítjuk 20%-os sósavóldattal. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50%-os vizes acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP- 20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos anyag formájában. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1735,1680,1660. Elemzési eredmények a C25H29NO6S képlet alapján: számított: C: 63,68, H: 6,20, N: 2,97, S: 6,80%, talált: C: 63,39, H: 6,48, N: 3,09, S: 6,52%. 119. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(3-piridil)-propionil/-amino/-benzoesav-pivaloil-oxi-metil-észter-hidro klorid A 118. példában ismertetett módon eljárva a 68-70 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyület állítható elő. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1730,1680. Elemzési eredmények a C24H28N2O6S . HC1 képlet alapján: számított: C: 56,63, H: 5,74, Cl: 6,96, N: 5,50, S: 6,30%, talált: C: 56,29, H: 5,94, Cl: 6,62, N: 5,40, S: 6,11%. 120. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-dimetil-amino)-feni l)-propionil/-amino/-benzoesav-pivaloil-oxi-metil -észter-hidroklorid A118. példában ismertetett módon eljárva állítható elő a cím szerinti vegyület. IR-spektrum (KBr; cnf1): 1730,180. Elemzési eredmények a C27H34N2O6S HC1 . 0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 57,44, H: 6,52, Cl: 6,28, N: 4,96, S: 5,68%, talált: C: 57,21, H: 6,72, Cl: 6,54, N: 5,13, S: 5,86%. 121. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav-4-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil )-benzil-észter A 72, példában ismertetett módon eljárva a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő karamell színű anyag formájában. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1710 (váll), 1690,1650 (váll). 27
