201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B A találmány tárgya eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és aminosavakkal alkotott szilárd oldataik előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek enkefalináz-inhibitorok. Még közelebbről, a találmány olyan új (I) általános képletű N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok sóik és diszulfidjaik előálh'tására vonatkozik, amelyek (I) általános képletében Rl jelentése merkapto-, 1-11 szénatomot tartalmazó alkanoil-tio-, az alkil részben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-tio-, benzoil-tio-, fenil(1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, fenoxi(1-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio-, naftilkarbonil-tio-, piridil-karbonil-tio-, furil-karboniltio-, tienil-karbonil-tio-, tienil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil-tio-, adott esetben a cikloalkil részben 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilkarbonilcsoporttal helyettesített amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkanoil-tio- vagy helyettesítetlen di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-tiocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-1-4 szénatomos alkanoil-tio-csoport, W jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése piridil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazójából-, 4-benzil-morfolinil-, benzizoxazolil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy egy vagy kettő halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy di-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, X jelentése 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidén-, 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilénvagy méta- vagy para-feniléncsoport, és az utóbbi két csoport egy vagy kettő 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-, pirrolidinil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-metilcsoporttal vagy halogénatommal adott esetben helyettesített lehet, vagy naftiléncsoport, 1-4 szénatomos alkilén-fenil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R3 jelentése karboxil-, az alkilrészben 1-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, a metilén részben és/vagy a karboxilcsoport hidrogénatomján egy vagy kettő benzilcsoporttal adott esetben helyettesített karboxil-metil-aininokarbonnil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-karbonil-oxi-karbonil-, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-karbonil- vagy az alkoxi rész ómega-helyzetében egy vagy kettő 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, piperidil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-piperidil-, di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil-, piridil-, ciano-, fenoxi-, 1-6 szénatomot tatalmazó alkanoil-oxi-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonil-amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-1 fenil-, az alkil részben 1^1 szénatomot tartalmazó amino-alkil-fenil-, hidroxi- vagy az alkanoil részben 13-17 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metilcsoporttal vagy hálogénatommal adott esetben helyettesített, az alkil részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport. Az enkefalin ismert módon egy endogén pepiid, amely specifikusan kötődik a morfin-receptorokhoz és morfmszerű aktivitást fejt ki. A Tyr-Gly-Gly-Phe-A képlettel jellemezhető, mely képletben A jelentése Met vagy Leu. Bár fontos fiziológiai szerepe még mindig nem tisztázott, feltételezhető, hogy szabályozó szerepe van a fájdalomérzet, a hőszabályozás, a neuroendokrin funkciók és más központi idegrendszeri funkciók, így például a táplálkozás vagy folyadékszükséglet vonatkozásában. Az enkefalmáz az enkefalin lebontja azáltal, hogy felhasítja a Glj^-Phe4 kötést. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek inhibitálják az enkefalinázt és így fenntartják az enkefalin aktivitását, miáltal többek között fájdalomcsillapító hatásúak. A Nature, 288. 286-288 (1980) szakirodalmi helyről ismeretes, hogy a /(D,L)-2-(merkapto-metil)-3-fenil-propionil/-glicin fájdalomcsillapító hatású cerebroventrikuláris vagy parenterális beadás esetén azáltal, hogy az enkefalinázt gátló hatású. Az is ismeretes például a 158746/1981,148759/1984 és 136554/1985 számú japán közrebocsátási iratokból, a 2.556.721 számú francia szabadalmi leírásból vagy a 8400670 számú dél-afrikai szabadalmi leírásból, hogy különböző merkapto-alkanoil-amid-származékok fájdalomcsillapító hatásúak az enkefalinázt gátló aktivitásukra tekintettel. Az előzőekben említett szakirodalmi publikációkban — kivéve a 148759/1984 számú japán közrebocsátási iratot — olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, azzal a különbséggel, hogy X jelentése adott esetben helyettesített alkiléncsoport, míg a 148759/1984 számú japán közrebocsátási iratban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, azzal a különbséggel, hogy X jelentése benzilidéncsoport. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérőek az említett ismert vegyületektől, hiszen (I) általános képletükben X jelentése cikloalkiléncsoport/cikloalkilidéncsoport vagy egy vagy több helyettesítővel adott esetben szubsztituált és adott esetben egy másik gyűrűvel kondenzált feniléncsoport. A fentiek alapján a találmány tárgya egyrészt eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamidszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint aminosavakkal alkotott szilárd oldataik előállítására. Mint említettük, ezek a vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak még orális beadás esetén is. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az említett vegyületek valamelyikét tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket elsősorban fájdalomcsillapításra hasznosíthatjuk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
