201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B Visszatérve az (I) általános képletű vegyületekre, gyógyászatilag elfogadható sóik közé tartoznak például alkálifémekkel, így például nátriummal vagy káliummal alkotott sók, alkáliföldfémekkel, így például kalciummal vagy magnéziummal alkotott sók, bázikus aminosavakkal, így például lizinnel vagy argininnel alkotott sók, valamint szerves bázisokkal, így például trietil-aminnal vagy diciklohexilaminnal alkotott sók. Az „alkilcsoport” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például metil-, etil, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot értünk. Az alkilcsoport helyettesítője lehet aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport, hidroxilcsoport, danocsoport, acil-ojdcsoport vagy halogénatom (így például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom). A „fenil-alkilcsoport” kifejezés alatt fenilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értjük. Példaképpen megemlíthetjük a benzil- vagy fenil-etilcsoportot. A „cikloalkiléncsoport” kifejezés alatt 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkiléncsoportokat, így például a ciklobutilén-, ciklopentilén, ciklohexilénvagy ciidoheptiléncsoportot értjük. A „cikloalkilidéncsoport” kifejezés alatt a 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilidéncsoportokat, így például a dklopropilidén-, cildobutilidén-, ciklopentilidén-, dklohexilidén- vagy a cikloheptilidéncsoportot értjük. Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, és butoxicsoportot. Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- és a butil-tiocsoportot. A „halogénatom” kifejezés alatt például a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot értjük. A „mono- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport” kifejezés alatt például a metil-amino-, etil-amino-, izopropil-amino-, dimetil-amino- és a dietil-aminocsoportot értjük. A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, így például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexdl- és a cikloheptilcsoportot értjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így optikai izomerek formájában lehetnek. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közé tartoznak R-izomerek, S-izomerek és ezeknek az izomereknek az elegyei. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (1) általános képletében X jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített feniléncsoport. Még inkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél Rí jelentése merkapto- vagy acetil-tiocsoport, W jelentése hidrogénatom, R2 jelentése fenil- vagy izopropilcsoport és R3 jelentése kar boxilcso port. Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek: 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/ -5-metil-benzoesav (1. példa szerinti vegyület), 3 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino -5-metil-benzoesav (2. példa szerinti vegyület), 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-ámino/ -3-metil-benzoesav (3. példa szerinti vegyület), 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-metil-benzoesav (7. példa szerinti vegyület), 3-/(2-acetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/ -5-etil-benzoesav (64. példa szerinti vegyület), 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-etU-benzoesav (65. példa szerinti vegyület), 3-/(2-acetil-tio-metil-4-metil-pentanoil)-amino /-2-metil-benzoesav (175. példa szerinti vegyület), 3-/(2-acetil-tio-metil-4-metil-pentanoil)-amino /-5-metil-benzoesav (176. példa szerinti vegyület), 3-/(2-merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-amin o/-benzoesav (186. példa szerinti vegyület), 3-/(2-merkapto-metil-4-metil-pentanoil)-amin o/-2-metil-benzoesav (187. példa szerinti vegyület). Az (I) általános képletű vegyületeknek aminosavakkal alkotott szilárd oldatait úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyület dioxánnal vagy terc-butanollal alkotott oldatát és egy aminosav vízzel vagy víz és dioxán vagy víz és tercbutanol elegyével alkotott oldatát összekeverjük, majd a kapott elegyet liofilizáljuk. Az e célra alkalmazható aminosavakra példaképpen megemlíthetjük a glicht, fenil-alanint, leucint, aszparagint, aszparaginsavat vagy a 3-amino-benzoesavat. A szilárd oldatok közül előnyösek a glicinnel alkotott oldatok. Még inkább előnyösek azok a szilárd oldatok, amelyek olyan (I) általános képletű vegyülettel lettek előállítva, amelynek (I) általános képletében Rí jelentése merkapto- vagy acetil-tiocsoport, W jelentése hidrogénatom, R2 jelentése fenilcsoport és X jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben helyettesített feniléncsoport. A szilárd oldatok közül különösen előnyösek a következők: 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (87. példa szerinti vegyület), 3-/(2-kacetil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amin o/-5-etil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (103. példa szerinti vegyület), 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-2-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (104. példa szerinti vegyület), 37(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino /-5-metil-benzoesav glicinnel alkotott szilárd oldata (105. példa szerinti vegyület). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek például a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. (1) Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X és R3 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rj, R2 és W jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatva. Ezt a reagáltatást a peptidek szintézisében szokásosan alkalmazott módszerekkel, így például Houben és Weil által a „Methoden der Organischen Chemie, 15. második kiadás (1974)” szakirodalmi 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
