201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B tunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dö): 0,7-0,9 (t, 6H), 1,35-1,6 (m, 6H), 2,95-3,1 (t, 4H), 6,25 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 4 aromás H) ppm. 32. példa 5,6 g (20K mmól) (4-bróm-fenil-szulfonil)-nitrometán (A vegyület) 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, argon atmoszférában, -65 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten 40 ml 1,55 mólos butil-lítium oldatot (=62 mmól butil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 20 percig -70 °C-on keverjük, majd szilárd szén-dioxidot tartalmazó hexánba öntjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, 1 órán át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölöt szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a képződött színtelen szilárd anyagot kiszűrjük. 0,28 g (4- karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 213-215 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). Elemzés a C8H7NO6S képlet alapján: számított: C: 39,2, H: 2,9, N: 5,7%, talált: C: 39,5, H: 2,9, N: 5,5%. A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő 4-brómbenzol-szulfinsav-nátriumsóból. A szilárd termék 163-164 °C-on olvad (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). 33. példa 1,0 g (4 mmól) (4-karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometán 12 ml metanollal készített oldatát sós jégfürdőn lehűtjük, és az oldatba keverés közben 0,33 ml (4,5 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:50 térfogatarányig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol:diklór-metán elegyeket használunk (az eluálást tiszta diklór-metánnal kezdjük). 0,45 g (4-metoxi-karbonil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: Ik0ó-108 °C. Elemzés a C9H9NO6S képlet alapján: számított: C: 41,7, H: 3,5, N: 5,4%, talált: C: 41,8, H: 3,5, N: 5,2%. 34. példa 1 g (4 mmól) (4-karboxi-fenil-szulfoniI)-nitrometánhoz 10 ml (13,7 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 15 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 10 ml toluolt adunk. Az oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz keverés közben, 0 °C-on dimetil-amin kloroformmal készített oldatát csepegtetjük addig, amíg az elegy már fölöslegben tartalmaz dimetilamint. Az elegyet 15 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 19 halványsárga szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,4 g [4-(N,N-dimetil-karbamoil)fenil-szulfonilj-nitrometánt kapunk; op.: 144-146 °C. Elemzés a C10H12N2O6S képlet alapján: számított: C: 44,1, H: 4,4, N: 10,3%, talált: C: 44,0, H: 4,4, N: 10,1%. 35. példa 0,25 g (1 mmól) (4-karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometán 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,1 ml (1 mmól) borán — metil-szulfid komplexet adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:50 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. 0,06 g (4-hidroxi-metil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 73-75 °C. Elemzés a CsHgNOsS képlet alapján: számított: C: 41,6, H: 3,9, N: 6,1%, talált: C: 41,6, H: 3,9, N: 5,8%. 36. példa 1,70 g (7,0 mmól) (4-formamido-fenil-szulfonil)nitrometán 5,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójában 0 °C-on argon atmoszférában 30 perc alatt 1,75 ml (17,5 mmól) borán — metil-szulfid komplexet csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 N vizes sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lapároljuk. A sárga, szilárd maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etilacetát:hexán eleggyet használunk. 0,43 g (27%) [4- (N-metil-amino)-fenil-szulfonil]-nitrometánt kapunk; op.: 123-124 °C (1:4 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyből átkristályosítva). Elemzés a C8H10N2O4S képlet alapján: számított: C: 41,7, H: 4,35, N: 12,1%, talált: C: 41,8, H: 4,2, N: 11,8%. 37. példa 1,08 g (5 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-nitrometán 20 ml ecetsavval készített oldatához részletekben 0,76 g (20 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. A heves gázfejlődés alábbhagyásakor az elegyet 60 °C-ra melegítjük, és 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kristályos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 3:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A kapott olajos anyagot hexánnal eldörzsöljük, és a kivált anyagot kiszűrjük. 0,37 g [4-(N,N-dimetil-amino)-fenil-szulfonil]-nitrometánt kapunk; op.: 102-103 °C. Elemzés a C11H16N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,5, H: 5.9, N: 10,3%, talált: C: 48,7, H: 5,7, N: 10,2%. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
