201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B 38. példa 1,62 h (7,5 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-nitrometán 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában 1,14 g (11,25 mmól) trietil-amint, majd 0,88 g (8,25 mmól) butiril-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át keveijük. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A barna, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 99:1 térfogatarányú diklór-metámmetanol elegyet használunk. 0,16 g (7,5%) (4-butiramido-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 155-156 °C. Elemzés a C11H14N2O5S képlet alapján: számított: C: 46,1, H: 4,9, N: 9,8%, talált: C: 45,8, H: 4,8, N: 9,6%. 39. példa 17 ml tionil-kloridhoz 1,7 g (6,9 mmól) (4-karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt adunk, és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott sárga oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes toluolt adunk. Az elegyet bepároljuk, és az olajos maradékot 4 ml dioxánban oldjuk. Az oldatot lassú ütemben, keverés közben 20 ml jéghideg vizes ammónia-oldathoz (sűrűség: 0,91 g/ml) adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig 0 °C-on keveijük, majd 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:20 és 1:5 között növekvő térfogatarányú metanohdiklór-metán elegyeket használunk. 0,5 g (4- karboxamido-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 174-176 °C. Elemzés a C8H8N2O5S képlet alapján: számított: C: 39,3, H: 3,3, N: 22,5%, talált: C: 39,5, H: 3,2, N: 11,0%. 40. példa 0,75 g (3 mmól) (4-karboxamido-fenil-szulfonil)-nitrometánhoz 5 ml foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 40 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a foszfor-oxi-klorid fölöslegét lepároljuk. A maradékhoz jeget adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 0,5 g (4-ciano-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 158-160 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). Elemzés a C8H6N2O4S képlet alapján: számított: C: 42,5, H: 2,7, N: 12,4%, talált: C: 42,5, H: 2,7, N: 11,9%. 4L példa A 21. példában leírtak szerint járunk el, de 4- (metil-tio)-benzolszulfinsavból (a J. Chem. Soc. 604-605 /1948/ közleményben ismertetett eljárással előállított vegyület) indulunk ki. (4-/Metil-tio/-fenil-szulfonil-nitrometánt kapunk; op.: 98-100 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). 21 Elemzés a C8H9NO4S2 képlet alapján: számított: C: 38,9, H: 3,6, N: 5,7%, talált: C: 39,3, H: 3,6, N: 5,5%. 41 példa 850 mg (4,58 mmól) (4-hidroxi-fenil-tio)-nitrometán (A vegyület) 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 4,17 g (6,75 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (Oxone védjegynéven kereskedelmi forgalomban kapható anyag) 12,5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át keveijük, majd 400 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot kloroformból átkristályosítjuk. 373 mg fehér, szilárd (4- hidroxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 93-95 °C. Elemzés a C7H7NO5S képlet alapján: számított: C: 38,7, H: 3,2, N: 6,45%, talált: C: 38,7, H: 3,2, N: 6,2%. A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 5,35 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldat (= 8,56 mmól butil-lítium) és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyébe -40 °C és -45 °C közötti hőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közben 0,5 g (2,72 mmól) (4-hidroxi-fenil-tio)-ecetsav (a 818.783. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásai kapott vegyület) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át -40 °C-on keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd ismét -40 °C-ra hűtjük, és egy részletben 1,08 g (8,12 mmól) izo-amil-nitrátot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 1,6 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, 1 órán át keverjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, fáziselválasztó szűrőpapíron keresztül szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A maradékot szilikagélen végzett kromatögrafálással tisztítjuk, eluálószerként 1:100 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. 61 mg „A vegyületet kapunk állás közben kristályosodó olaj formájában. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,35 (s, 2H), 6,8 (m, 2 aromás H), 7,42 (m, 2 aromás H) ppm. 43. példa 1 g (4 mmól) (4-/metil-tio/-fenil-szulfonil)-nitrometán 30 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben, egy részletben 30 ml 3 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-permanganát oldatot ( = 5,7 mmól kálium-permanganát) adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és nátriumszulfit oldattal elszíntelenítjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 0,76 g (4-/metU-szulfonil/-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 220-221 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
