201003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201003 B A találmány tárgya eljárás új indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A tromboxán A2 (a továbbiakban TXA2) az aracliidonsav metabolitja, ez az állatok szerveiben (például májban, vesében, tüdőben, agyban) gyakran előfordul. A TxA2 ismert vérlemezke-aggregációt létrehozó hatásáról és arról, hogy a különböző trombózisokat, így perifériális vaszkuláris trombózist, tüdőembóliát, szívtrombózist, tranziens isémiát vált ki. Ezeknek a betegségeknek a kezelésére a TxA2 antagonisztikus hatású 4-(2-benzol-szulfonilamino-etii)-fenoxi-ecetsavat alkalmazták (Thrombosis Research, 25,379-395,1984). Kutatásaink során az ismert vegyületnél erősebb TxA2 antagonisztikus hatású új vegyületeket találtuk. Ennek megfelelően találmányunk tárgya eljárás új indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmányunk szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben R1 jelentése adott esetben C1-4 alkil-, C1-4 alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilvagy tienilcsoport és R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport — a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcsoport és R4 jelentése Cj-ő-cikloalkil-, (C1-4 alkoxi)-karbonil-fenil-, karboxil-fenil-, tetrazolil-, Ci-4-alkiI- csoport vagy Ci-4-alkoxi-karbonil-, karboxil-, (Ci- 4-alkoxi)-karbonil-fenil-, karboxi-fenil-, Ci-4-alkoxi-karbonil-Cj-í-cikloalkil- vagy karboxi-C3-6-cikloalkil-csoporttal helyettesített Ci-5-alkilcsoport. Találmányunk magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítását is. A találmány szerint előállított indánszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik potenciális TxA2 antagonisztikus hatásúak és/vagy vérlemezke-aggregációt gátló hatásúak és alkalmasak a különböző trombózisok és embóliák, a koszorúér és az agyi erek simaizomzatának görcsei, aztma gyógyítására és/vagy megelőzésére. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű új indolszármazékok például olyan vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése fenilcsoport, Ci-4-alkilcsoporttal (például metil-, etil-, propil-, butilcsoporttal), Ci-4-aIkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxiesoporttal), halogénatommal (például fluor-, klór- vagy brómatommal), trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport vagy tienilcsoport; és R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ct^t-alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, butilcsoport) és R4 jelentése C3- 6-cikloalldlcsoport (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport), Q-i-alkoxi-karbonil-fenil-csoport (például metoxi-karbonil-fenil- vagy etoxi-karbonil-fenil-csoport), karboxi-fenil-csoport, tetrazolilcsoport, Ci_5-alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport), amely Ci-4-alkoxi-karbonil-csoporttal 1 (például metoxi-karbonil-, ctoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-csoporttal), karboxilcsoporttal, C1-4- alkoxi-karbonil-fenil-csoporttal (például metoxikarbonil-fenil- vágy etoxi-karbonil-fenil-csoport- 5 tál), karboxi-fenil-csoporttal, Ci_4-alkoxi-karbonil-Qj-ö-cikloalkil-csoporttal (például metoxi-karbonil-cikíohexil-csoporttal), vagy karboxi-C3_6- dkloalkil-csoporttal (például karboxi-ciklohexilcsoporttal) lehet helyettesítve. 10 Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése fenilcsoport, Ci-4-alkil-fenil-csoport, Ci-4-alkoxi-fcnilcsoport, halogén-fenil-csoport, trifluor-metil-fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, naftilcsoport vagy tie- 15 nilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkil-csoport és R4 jelentése Cs-ó-cikloalkil-csoport, CC2-4-alkoxi-karbonil-fenil-csoport, karboxi-fenil-csoport, tetrazolil- 20 csoport, Ci-4-alkilcsoport vagy Ci-5-alkilcsoport, amely C2-4-alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, C2-4-alkoxi-karborul-fenil-csoporttal, karboxi-fenil-csoporttal, C^-alkoxi-karbonil-Cs- 6-dkloalkil-csoporttal vagy karboxil-C3~6-cikloal- 25 kil-csoporttal van helyettesítve. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknek képletében R1 jelentése Ci-4-alkil-fenil-csoport, Ci-4-alkoxi-fenil-csoport, halogén-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, nit- 30 ro-fenil-csoport vagy naftilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom vagy Ci-4-alkilcsoport és R4 jelentése karboxi-fenil-csoport, tetrazolilcsoport, Ci_4-alkilcsoport, C2-4-al- 35 koxi-karbonil-Ci-s-alkilcsoport vagy karboxi-Ci-5-alkilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése halogén-fenil-csoport és R2 jelentése az (a) 40 általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-fenil-csoport, C2-4-alkoxi-karbonil-Ci_5-alkil-csoport vagy karboxi-Ci-5-alkilcsoport. További előnyös (I) általános képletű vegyületek 45 azok, amelyeknek képletében R1 jelentése klór-fenil-csoport és R2 jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-fenil- vagy karboxi-Ci-3-alkilcsoport. 50 Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése klór-fenil-csoport és R2jelentése (a) általános képletű csoport és ebben R3jelentése hidrogénatom és R4 jelentése karboxi-etil- vagy karboxi-propil-cso- 55 port. Az (I) általános képletű vegyületek 2-4 optikailag aktív izomer formájában fordulhatnak elő a jelenlévő egy vagy két aszimmetrikus szénatom következtében. 60 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk szerint különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. A eljárás 65 Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthat -2 2
