201003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201003 B juk a (II) általános képletö 2-amino-indán-származékoknak — a képletben R2 jelentése a megadott —vagy sóiknak a (ID) általános képletű szulfonsavval — a képletben R1 jelentése a megadott—vagy reakcióképes származékával való kondenzálásával. A (II) általános képletfi amino-indán-származék vagy sója (például ásványi savval vagy szerves savval képzett sója) és a (III) általános képletű szulfonsav vagy reakcióképes származéka között végbemenő kondenzációs reakciót lefolytathatjuk savakceptor jelenlétében vagy savakceptor nélkül. A (III) általános képletű vegyület reakcióképes származéka a szokásos reakcióképes származék, például a megfelelő szulfonil-halogenid lehet. A savakceptor szintén ismert savakceptor lehet, például lehet alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin, piridin vagy hasonló. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben (például vízben, etil-acetátban) folytatjuk le 0-200 °C hőmérsékleten. B eljárás Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése hidroxi-metilcsoport, azaz az (la) általános képletű vegyületeket — a képletben Rr jelentése a megadott — úgy állítjuk elő, hogy a (I\0 általános képletű vegyületet — a képletben Rl jelentése a megadott — redukáljuk. A (IV) általános képletű vegyület redukcióját redukálószerrel való kezeléssel folytatjuk le. A redukálószer lehet például borán- 1,4-oxatián-komplex. A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, (például tetrahidrofuránban) folytatjuk le 0-50 °C hőmérsékleten. C eljárás Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése (a) általános képletű csoport, azaz az (Ib) általános képletű vegyületeket — a képletben R3, R3 és R4 jelentése a megadott — a (IV) általános képletű aminnal — a képletben R3 és R4 jelentése a megadott — vagy sójával való kondenzálásával állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka és az (V) általános képletű amin közötti kondenzációs reakciót ismert módon folytatjuk le. A kondenzációs reakcióban például alkalmazhatjuk a (IV) általános képletű szabad karbonsavat és az (V) általános képletű vegyületet és a reakciót lefolytathatjuk dehidratálószer jelenlétében. A dehidratálószer lehet például karbonil-diimidazol, diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló. A kondenzációs reakcióban alkalmazhatjuk a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát és az (V) általános képletű vegyületet és ekkor a reakciót savakceptor jelenlétében vagy anélkül folytatjuk le. A (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka például savhalogenid, aktivált észter. A savakceptor például alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin vagy piridin lehet. A reakciókat előnyösen megfelelő oldószerben (például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban) foly3 tatjuk le 0-50 °C hőmérsékleten. D eljárás Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R2 jelentése (b) általános képletű csoport, azaz az (Ic) általános képletű vegyületeket — a képletben R5 jelentése karboxi-fenil-csoport vagy Ci_5-alkilcsoport, amely karboxil-, karboxi-fenil- vagy karboxi-Cs-ó-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve és R1 és R3 jelentése a megadott — úgy állítjuk elő, hogy az (Id) általános képletű vegyületet — a képletben R6 jelentése Ci_ 4-alkoxi-karboxi-fenil-csoport vagy Ci-s-alkilcsoport, amely Ci-4-alkoxi-karbonil-, Ci-4-alkoxi-karbonil-fenil- vagy Ci-4-alkoxi-karbonil-C3-6-cikloalkil-csoporttal van helyettesítve és R1 és R3 jelentése a megadott — hidrolizáljuk. Az (Id) általános képletű vegyületek hidrolízisét ismert módon folytatjuk le, például a vegyületet lúgos vagy savas vegyülettel kezeljük. A lúgos vegyület lehet például alkálifém-hidroxid, a savas vegyület ásványi sav. A hidrolízist előnyösen megfelelő oldószerben (például vízben, rövidszénláncú alkoholban) folytatjuk le 0-30 °C hőmérsékleten. Az előzőekben ismertetett A-D eljárások racemizálódás nélkül mennek végbe és így, ha optikailag aktív kiindulási vegyületet alkalmaztunk, az (I) általános képletű vegyületet is optikailag aktív alakban kapjuk meg. Az R2 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a 2-(N-védett amino)-indán-származékot a (VI) általános képletű vegyület Ci-4-alkilészterével — a képletben X jelentése halogénatom és Z jelentése Ci-4-alkil-merkapto- vagy adott esetben helyettesített fenil-merkapto-csoport — kondenzáljuk, a kapott termékből a helyettesített merkapto-csoportot eltávolítjuk és az így kapott Ci-4-alkil-[2-(N-védett amino)-indán-5-il]acetátot ismert módon hidrolizáljuk, az így kapott [2-(N-védett amino)-indán-5-il]-ecetsavat redukáljuk. Az Rz helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk például elő, hogy a) a 2-(N-védett amino)-indán-származékot a (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R3, R4, X és Z jelentése a megadott — kondenzáljuk, a kapott termékből a helyettesített merkaptocsoportot eltávolítjuk és így a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése védőcsoport és R3 és R4 jelentése a megadott — állítjuk elő, vagy b) a [2-(N-védett amino)-indán-5-il]-ecetsavat vagy ennek reakcióképes származékát az (V) általános képletű aminnal kondenzáljuk és így állítjuk elő a (VIII) általános képletű vegyületet, és c) a kapott (VIII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy Ci-4-alkil [2- (N-védett amino)-indán-5-il]-acetátból a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket a (III) általános képletű szulfonsawal vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk és az így kapott terméket 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
