201002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201002 B

mellett Dean-Stark féle készülékben 1 órán át melegítjük, és aképződött (kb. 0,4 ml) vizet azeotrópos elegy fomájában összegyűjtjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etanolban oldjuk, amelyhez 0,8 g nátrium-bórhidridet adagoltunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük, ezen az értéken tartjuk 10 percen át, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 150 ml 2 mólos sósavat adunk, majd 0,5 óra elteltével a félig szilárd csapadékot szűrjük, a szűrletet éterrel átmossuk, szárítjuk. íly módon 1,2 g dm szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 201-203 °C.

Elemanalízis a C18H20N2O2 . HC1 képletű vegyületre, %:

mért: C: 64,95, H: 6,4, N: 8,4,

számított: C: 64,85, H: 6,45, N: 83.

’H-NMR (DMSO-ds) 5 8,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),

7,2 (q, 4H), 4,2 (kvintet, 1H), 3,4 (m, 8H), 2,8 (d, 3H).

& Példa

(A 6. példa változata)

2-[N-Metil-N-(4-mtro-fenetil)-amino]-5-nitro-in

dán

(11. reakcióvázlat)

1,2 g 2-[N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino]-indán-hidrokloridot 10 perc leforgása alatt 20 ml füstölgő salétromsavval keverünk el -5 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést ezen a hőmérsékleten még két percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. A víztartalmú keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva 0,78 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 138-140 °C.

9. Példa

5-Amino-2-[N-(4-amino-fenetil)-N-metil-ami

no]-indán

(12. reakcióvázlat)

03 g 2-[N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino]-5- nitro-indánt 40 ml etil-acetát és 10 ml metanol elegyében oldunk, 0,05 g, 5% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében, a kapott keveréket hidrogénatmoszférában (206,8 kPa) 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó gumiszerű anyagot éterrel elkeveijük. Az étert ezután dekantáljuk, az anyagot vákuumban szárazra pároljuk, ily módon 033 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék kis részét diizopropil-éterből átkristályosítva az olvadáspont 112-114 °C.

Elemanalízis a C18H23N3 képletű vegyületre, %: mért: C: 76,6, H: 83, N: 14,6,

számított: C: 76,8, H: 8,2, N: 14,9.

’H-NMR (CDCI3) 6 7,5 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 635 (s, 1H), 63 (d, 1H), 3,6 (br s, 4H), 3,4 (kvintett, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,7 (d, 4H), 2,4 (s, 3H).

7

8

10. Példa

2-(N-Benzil-N-metil-amino)-mdán-hidroklonc

(13. reakdóvázlat)

5,28 g 2-indanont, 4,84 g N-bcnzil-metil-amint és 0,15 g 4-toluol-szulfonsavat 120 ml toluolban oldunk Dean-Stark-készülékben visszafolyatás mellett 13 órán át melegítjük, majd a képződött vizet (kb. 0,8 ml) azeotrópos elegy formájában összegyűjtjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 150 ml etanolban oldjuk, amelyhez 1,6 g nátrium-bórhidridet adagolunk, és a visszamaradó anyagot 150 ml etanolban oldjuk, amelyhez 1,6 g nátrium-bórhidridet adagolunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 17 órán át kever jük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot óvatosan 2 mólos sósavval (200 ml) felhígítjuk, a savas oldatot kétszer metilénkloriddal extraháljuk (100-100 ml), és a szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot izopropanollal elkeverjük, a kiváló anyagot szűrjük és szárítjuk. íly módon 23 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 204-206 #C.

Elemanalízis a C17H19N3 . HC1 képletű vegyületre, %:

mért: C: 74,1, H: 7,4, N: 5,0,

számított: C: 74,6, H: 7,4, N: 5,1.

’H-NMR (CDCI3) 8 7,7 (dd, 2H), 73 (m, 3H), 7,15 (q, 4H), 4,4 (q, 1H), 4,15 (q, 1H), 4,05 (kvintett, 1H), 3,8 (q, 1H), 3,6 (q, 1H), 33 (q, 1H), 3,25 (q, 1H), 2,6 (d, 3H).

11. Példa

(10. példa változata)

2-(N-Benzü-N-metü-amino)-indán-hidroklorid

(14. reakcióvázlat)

0,65 g 2-metil-amino-indánt [J. Med. Chem, 1980, 22, 745. oldal], 0,6 g benzil-bromidot és 1 g kálium-karbonátot visszafolyatás közben acetonit rilben 8 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos anyagot etil-acetátban oldjuí éteres sósavval felhígítjuk, a kiváló csapadékod szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. íly módon 03 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Op.: 204-206 °C.

12. Példa

2-[N-Metil-N-(4-nitro-benzil)-amino]-5-nitroindán ✓

(15. reakcióvázlat)

2,6 g 2-[N-bemzil-N-metil-amino]-indán-hidrokloridot kis adagokban körülbelül 10 perc alatt 25 ml, -5 °C hőmérsékletű füstölgő salétromsavhoz adagolunk, majd még 2 percig keverjük, végül a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük. A vizet ezután dekantálással elválasztjuk, a visszamaradó gumiszerű anyagot metilén-kloridban oldjuk, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. íly módon 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Ennek 0,1 g-ját éterben feloldjuk, és éteres sósavval kezeljük, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is a cím szerinti vegyület só5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5