201002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201002 ß A találmány indán-szúlfonamid-származékok és ilyen vegyöleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meghosszabbított hatással rendelkeznek a szívizomra és a kötőszövetekre és ily módon fokozzák korai ingerek kezelhetőségét. Ennek megfelelően e hatóanyagok a Vaughan Williams éle osztályozás szerint (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980), ül. osztályba tartozó antiarritmiás szerek. A vegyületek in vitro és in vivo is hatásosak a szívpitvarban és a szívkamrában, valamint a kötőszövetekben és így alkalmazhatók a legkülönbözőbb szívkamra és szívkamra feletti megbetegedések kezelésére is, beleértve a pitvari és kamrai fíbrillációt is. Miután nem változtatják meg a szívimpulzusok mértékét, kisebb a hajlamuk az arritmia kiváltására illetve súlyosbítására, mint az ismert hatóanyagoké (I. osztály) és a neurologikus mellékhatásuk is kisebb. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek közül néhánynak pozitív inotropikus hatása is van és így ezek különösen előnyösek olyan betegségek esetében, akiknél a szív pumpáló képessége csökkent. Az (A) általános képlettel írjuk le a találmány szerinti vegyületeket és azok előállítására felhasznált kiindulási komponenseket, a képletben R jelentése azonos -NO2, -NH2 vagy - NHS02(l-4 szénatomos alkil)-csoport, X jelentése oxigénatom vagy vegyértékkötés, n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése oxigénatom, n értéke 2. Azon (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése -NHS02(l-4 szénatomos alkil)-csoport, antiarritmiás hatásúak. Azon (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése -NO2 vagy R jelentése -NH2 csoport, kiindulási vegyületek. A találmány szerinti antiarritmiás hatású vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, a képletben R2 jelentése azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése oxigénatom vagy vegyértékkötés, és n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése oxigénatom, n értéke 2. A fenti képletben az alkilcsoport előnyösen metilcsoport. A 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazóláncúak. Az előnyös antiarritmiás hatású vegyület az (LA) képletnek felel meg. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek pitvari ellenállásra kifejtett hatását tengerimalac fiziológiás sóoldatba merített és az egyik végén erőátalakítóhoz kapcsolt jobb szívpitvarán vizsgáltuk. A szöveteket 1 Hz frekvenciával stimuláltuk. A hatásos ellenállási periódust (effective refractory period, ERP) S2 korai ingerek bevezetésével, minden 8. alap inger (Sí) után mértük. Az S1S2 kapcsolási intervallumot fokozatosan növeljük, amíg az S2 reprodukálhatóan kiváltja a fokozódó választ. Ezt jellemzi az ERP. Ekkor határozzuk meg azt a hatóanyagkoncentrációt, amely az ERP értékének 25%-os növeléséhez szükséges (ED25). Az ERP értékét tengerimalacok, fiziológiás sóoldatban in-I Kubáit jobb papilla izmán is mértük. Az izmokéi az egyik végükön kétpólusú elektródokkal stimuláltuk, majd az elektrogrammot a másik végen egypólusú felületi elektróddal vettük fel Az ERP értékét a fentiek szerint extrastimulus eljárással határoztuk meg. A vezetési időt digitális tárolós oszcilloszkóppal határoztuk meg, mérve a mesterségesen előidézett hatás és az elektrogramm csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amely szükséges az impulzus továbbításához az izom teljes hosszán. A szívpitvari és szívkamrai ERP értékeket altatott és éber kutyák esetében is vizsgáltuk a fenti extrastimulus módszerrel, miközben a szívpitvart és a jobb szívkamrát konstans mértékben srimnlálfnk. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerkészítményeik formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal vagy anyagokkal keveijük el és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. E készítményeket arritmiás betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan tabletta, kapszula, elixir vagy szuszpenzió készítmény formájában, vagy parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A tabletta készítmények tartalmazhatnak például keményítőt vagy laktózt, a kapszulákba befoglalhatjuk a hatóanyagot önmagában vagy egyéb adalékanyaggal együtt, az elixírek vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ízesítő- és/vagy színezőanyagokat is. A parenterális adagolású készítményeket általában steril vizes oldatok formájában állítjuk elő, amelyek egyéb oldott anyagot, így például az izotonia beállításához szükséges sókat vagy glükózt is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagokat orális adagolás esetében felnőtt betegek esetében (70 kg) naponta 2-150 mg mennyiségben adagoljuk, napi négy részletre osztva. Intravénás adagolás esetében a dózis 1-20 mg. Komoly szív-arritmia esetében előnyös az i.v. adagolás, a gyors hatás elérése érdekében. Az orális adagolású készítmények általában 2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak a hordozóanyag mellett. A fentiekben említett dózisok a betegek tömegétől és a betegség komolyságától függő mértékben változhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket £ találmány szerinti eljárással olyan (A) képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő, amelyek képletében R jelentése -NH2 csoport (II általános képletű vegyület) és ezeket a vegyületeket 1-4 szénatomos alkánszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy 1-4 szénatomos alkán-szulfonsav-anhidriddel acilezzük. Az acilezési reakcióhoz értelemszerűen két ekvivalens mennyiségű acilezőszert használunk és így olyan végterméket nyerünk, amelynek képletében R jelentése azonos. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, adott esetben savmegkötőszer, így például piridin, trietil-amin, kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében. A savmegkötői. 5 10 15 20 y 30 35 45 50 55 60 65 2
