201002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201002 B szerre különösen akkor van szükség, ha az adlezéshez alkán-szulfonil-kloridot vagy -bromidot alkalmazunk. A reakciót előnyösen alkán-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal végezzük piridin savmegkötőszer jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon izoláljuk. A kiindulási (A) képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése azonosan -NH2 csoport, a megfelelő vegyietekből—amelynek képletében R jelentése azonosan -NO2 csoport — ismert eljárás szerint redukálással, így például H2/Pd/C jelenlétében végzett redukálással, oldószerben végezzük. Oldószerként például szerves oldószert, például etil-acetátot vagy etil-acetát és metanol elegyet alkalmazunk. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az olyan (A) képletű kiindulási vegyületet, amelynek képletében R jelentése azonosan -NO2 csoport, az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlaton a képletekben Q jelentése lehasadó csoport, így például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi- vagy ptoluolszulfonil-oxi-csoport, előnyösen brómatom. A reakciót általában szerves oldószer, így például acetonitril vagy acetonitril/etanol jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén végezzük, bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében. Az indánszármazék kiindulási anyagok előállítását az 1-3. kiindulási anyag előállítási példákban mutatjuk be. A szubsztituált nitro-benzol kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatók. Azon vegyületek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2 és X jelentése vegyértékkötés, szintén felhasználhatók azon (A) képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R jelentése azonosan -NO2 csoport. Az alkalmas két reakcióutat a B és C reakcióvázlaton szemléltetjük és részletesebben a kiindulási anyagok előállítási példáinál mutatjuk be. 1. Példa 5-Metán-szulfonamido-2-[N’-(2-{4-metán-szul fonamido-fenon}-etil)-N-metil-amino]-indán (1) reakcióvázlat 0,15 g metán-szulfonil-kloridot adunk piridinben oldott 0,25 g 5-amino2-[N’-(2-{4-amino-fenon}-etil)-N-metil-amino]-indánhoz, majd a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-1% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, amikor is 0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk ’H-NMR (CDCI3) 6 7,25 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 335 (t, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). 2 2. Példa 5-Metán-szulfonamido-2-[N-(4-metán-szulfon amido-fenetil)-N-metil-amino]-indán (2. reakcióvázlat) 3 0,155 ml metánszulfonil-kloridot adagolunk 30 ml piridinben oldott 0,28 g 5-amino-2-[N-(4-aminofenetil)-N-metil-amino]-indánhoz, majd a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-ldoridban oldjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-2% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, amikor is habszerű anyag formájában 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a C20H27N3O4S2 képletű vegyületre,%: mért: C: 54,5, H: 6,2, N: 9,35, számított: C: 54,9, H: 6,2, N: 9,6. ’H-NMR (CDCI3) 8 7,2 (q, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 3,45 (t, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,0 (d, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). 3. Példa 5-Metán-szulfonamido-2-[N-(4-metán-szulfon amido-benzil)-N-metil-amino]-indán (3. reakcióvázlat) 0. 53 ml metán-szulfonil-kloridot adunk piridinben oldott 1,1 g 5-amino-2-[N-(4-metán-szulfonamido-benzil)-N-metil-amino]-indánhoz, a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilén-ldoridban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid, amely 0-2% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, amikor is színtelen habszerű anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. ezt az anyagot kloroformban feloldjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk, amikor is 0,2 g tiszta terméket nyerünk. Elemanalízis a C19H2SN3O4.2/3 CHCI3 képletű vegyületre, %: mért: C: 54,0, H: 6,0, N: 9,5, számított: C: 53,9, H: 5,9, N: 9,6. (' Azt, hogy a termék szolvát formájában van, ’H-NMR vizsgálattal igazoljuk. ’H-NMR (TFAd): 8 7,72 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 73 (s, 1H), 4,8 (d, 1H), 43 (m, 1H), 435 (d, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,2 (d, 6H), 2,9 (d, 3H). A következő példákban a kiindulási anyagok előállítását illusztráljuk. Kiindulási anyagok előállítása 1. Példa 2-Formil-amino-indán (4. reakcióvázlat) 40 ml ecetsavanhidridet és 20 ml hangyasavat összekeverünk, és 50 °C hőmérsékleten 15 percen át keverés közben melegítjük, majd hozzáadagolunk 25 g 2-amino-indán-hidrokloridot (J. Med. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
