200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Hü 200997 B idézték elő: a) vizsgálat: abban az esetben, ha a vizsgált vegyületből legfeljebb 15 mg/kg-ot adtunk be bőr alá, a bélhőmérséklet mintegy 0,5 °C-kal — vagy ennél többel — emelkedett; b) vizsgálat: abban az esetben ha bőr alá fecskendezve vagy szájon keresztül juttattunk be a vizsgált vegyületből a szervezetbe, az izoprenalinnak a GDP-kötésre gyakorolt hatásának az 50%-a a BAT mitochondriában 0,01-10 mg/kg mennyiséggel volt elérhető; és c) vizsgálat: azt mutatta, hogy az S150. A szemléletesség kedvéért ismertetjük, hogy a következőkben bemutatásra kerülő 24. példa szerinti vegyület milyen hatásokat idézett elő ezeknek a vizsgálatoknak a során: a) vizsgálat: -I-1,35 °C-10 mg/kg mennyiség bőr alá való beadagolását követően; b) vizsgálat: szájon keresztüli adagoláskor az ÉD50 érték 0,39 mg/kg; c) vizsgálat: Dsoo38,6 mg/kg (szájon keresztül); SI100 (szájon keresztül). A találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be, amelyekben — hacsak másként nem adjuk meg: a) a nukleáris mágneses rezonancia (NMR) spektrumot 200 MHz-cn, dó-dimetil-szulfoxid/diecetsav oldószerben meghatározva adtuk meg, a meghatározáshoz belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmaztunk és az adatokat deltaértékekben (ppm) fejeztük ki olyan módon, hogy 3 protonokat a TMS-re vonatkoztattuk es a jelrendszerrel kapcsolatban szokásos rövidítéseket alkalmaztuk; b) az összes kristályos végtermékeiJ megadtuk a megfelelő mikroelemzési adatokat, c) a kromatográfiai mérésekhez Merck-Kieselgel 7734-ct alkalmaztunk, amelyet az NSZK-beli Darmstadtban levő E. Merck cégtót szereztünk be, d) ahol utalás található, oldatokkal csökkentettük a pH-értéket, amelyet nedves indikátorpapírral határoztunk meg. 1. pclda 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fe noxi-ecetsav-hidroklorid előállítása 150 ml 2 normálos sósavoldatban szuszpendálunk 3,0 g 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)etil]-fenoxi-metil-acetát-hidrok!oridot és a szuszpenziót gúzfürdőn tartottuk két óra hosszat Tiszta oldatot kaptunk, amelyből kikrislályosítottuk az anyagot hűtéssel. A kristályokat leszűrtük, majd először kis mennyiségű 2 normálos sósavoldattal, ezt követően pedig éterrel mostuk őket. Ezután a kristályokat íoszfor-pentoxid felett szárítottuk. Ilyen módon 2,04 g mennyiségű 4-[2-(2-hidroxi-3- fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-hidrokl oridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 192-194 °C. Az NMR-elemzés eredményei; 2,86-3,33 (m, 6H, CH?.NHCH->CH?V. 4,02 (m, 2H, PhOCHa), 4,22 (m, 1H, CHOH); 4,63 (s, 2H, OCH2CO); 6,84- 7,38 (m, 9H, aromás H). A mikroanalízis eredményei a C19H23NO5 x HC1 képlet alapján: 11 mért: C: 59.8, H: 6,3, N: 3,5, Cl: 9,3%, számított: C: 59,8. H: 6,3, N: 3,7, Cl: 9,3%. A kiindulási anyagot úgy készítettük, hogy a 8. példa szerint előállított 3,0 g 4-[2-(N-benzil-N-(2- hidroxi-3-fenoxá-propir>-amino)-etil]-fenoxi-metil -acetátot feloldottuk 150 ml metanolban, majd az így kapott oldalhoz csempénként éteres sósavoldatot adtunk, amíg a pH-érték 3 nem lett. Ezt követően az oldathoz 250 mg mennyiségben 10 t%-os szénhordozős palládium katalizátort adtunk és a kapott elegyet hidrogénatmoszférában kevertettük 16 órán kérésziül. A katalizátort ezután eltávolítottuk diatomaföldön keresztül végzett szűréssel. A szűrlet bepárolásával gumiszerű megjelenéssel 3,0 g 44-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-metil-acetátot kaptunk hidrokloridsója alakjában. Ezt a hidrokloridsót közvetlenül használtuk fel, minden további tisztítás nélkül. 2. példa 4-j2 ^Tó Hiüroxi-i-ieuoxi-propil-aminoJ-etiljfenoxi-ecetsav hidroklorid előállítása Az 1. példában leírtak szerint jártunk el — a kiindulási anyagot a 8. oélda szerint állítottuk elő —; azzal a különbséggel, hogy (S)-fenil-glicidiléterből indultunk ki. Ilyen módon 4-[2-(2S-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-hidro kloridot állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 196-197 °C. az aD értéke -18,2° (c= 1, metanolban). A rtskroa-a'-ízis eredményei a C19H23NO5HCIX u,25% H2O képiét aía-éáa: mert: C: 59,3, H: 6,2, N: 3,6%, számítol: C 59.1, H: 6,3, N: 3,6%. A 2 NMR -elemzés c> vényei: (400MHz) 2,87-3.00 (m, 2H, CH?CV-H..Ö 3,02, 3,06 (pr,d, 1H, az egyik CHQRCr-bNH söpört); 3,10-3,2 (m, 2H, NH.CHzCHM. 3,18-3.21 (pr.d, 1H, az egyik CHOHCHcNri csoper:), 3,97 szeptett, 2H, QCH1COOH csoport). 4 21 (m, 1H, CHOH), 4,63 (s, 2H OCH2CO csoport), 6,82-7,0 (m, 5H, aromás H); 7,12-7,35 (m, -.H, aromás H). 3. példa N-(3-Metoxi-propilN I fé-^-hidroxi-S-fenoxipropil-amino^etilj-fenoxi-acetamid előállítása 25 ml dimeiil-formamidban elegyítettünk egymással 3,0 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)-amino)etil]-fenoxi-ecetsavat, 2,25 g hidrod-benztriazolt, 1,9 g dicikSohexil-karbodiimidet és 1.0 g 3-metoxi-propil-amint. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül, majd 50 ml éter beadagolása után leszűrtük a dicikiohexil-karbamidot. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, majd toluolt adtunk a maradékhoz és az illékony anyagokat elpárologtattuk. Ezt az eljárást megismételtük kétszer. Ilyen módon 4,8 g mennyiségű sűrű olajat kaptunk, amelyet K60-as kovasavon (260 g) kromatografálással tisztítottunk, miközben 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk eluálószerként. így 2,8 g mennyiségű N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi -3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-acetamidot kaptunk, amelyet diciklohexil-karbamid szennyezett. 12 5 10 15 20 25 30 35 ■10 45 >0 55 60 65 7
