200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B Az NMR-elemzés eredményei: 1,66 (vintett, 2H, CH2CH2CH2 csoport), 2,60-2,86 (m, 6H, CHOHCH2NCH2CH2 csoport), 3,14-3,26 (m, 5H, CONHCH? csoport és CH-< csoport), 3,30 (t, 2H, CH2OCH3), 3,72-4,06 (m, 5H, OCH2CHOH és CH2Ph), 4,37 (s, 2H, OCH2CO), 6,77-7,40 (m, 14H, aromás H). 2,7 g N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-N-(2- hidroxi-3-fenoxi-propil)-ainino)-etil]-fenoxi-acet amidot feloldottunk 130 ml metanolban, majd az oldatot pH = 3-ra savanyítottuk éteres sósavoldattal. Az oldathoz ezután hozzáadtunk 440 mg 10 t%-os szénhordozós palládium katalizátort, majd az így kapott elegyet hidrogénatmoszférában kevertettük 4 órán keresztül. Az elegyet ezután átszűrtük diatomaföldön és a szűrletet bepároltuk. A kapott nyersterméket K60-as kovasavon (55 g), 10%-os diklór-metános metanololdatot használva eluálószerként. Az anyagot feloldottuk diklór-meíánban és az oldathoz addig adagoltunk éteres sósavoldatot, amíg a pH-érték 3 nem lett. Az oldószert elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk diklór-inetánban, amit ugyancsak elpárologtattunk. Az 1,4 g mennyiségű maradékot 50 ml metilacetátból átkristályosítottuk (a metil-acetátban 15 ml metanol is volt). Ilyen módon 0,75 g mennyiségű N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-pro pil-amino)-etilj-fenoxi-acet amidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 167-169 °C. Az NMR- adatok megegyeznek a 11. példában megadottakkal. A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 3,1 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-metil-acetátot feloldottunk 100 ml metanolban és 0,5 g nátrium-hidroxidból, valamint 3 ml vízből készített oldattal kezeltük. Az elegyet a forráspontján tartva visszafolyattuk 30 percen keresztül. Az oldószert elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 50 ml vízben, majd az oldatot extraháltuk 50 ml éterrel. A vizes oldatnak' a pH-ját 2 normálos sósavoldattal 2-ig csökkentettük, majd az anyagot 4-szer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat bepároltuk és a maradékot toluollal azeotróp desztillációnak vetettük alá. Ilyen módon 3,0 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat kaptunk, amely toluolnyomokkal szennyezett volt. Az NMR-elemzés eredményei a következők voltak: 2,83-3,20 (m, 6H, CHOHCHzNCH^CHA: 3,90 (m, 2H, OŰÍ2CHOH), 4,12-4,28 (m, 3H, CHOH és OÍ2C6H5), 4,60 (s, 2H, OCH2CO), 6,76-7,56 (m, 14H, aromás H). 4. példa N-(3-Metoxi-propil)-4-[2-(2S-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidroklorid előállítása 6,0 g N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-N-(2S- hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-acet amidot feloldottunk 100 ml metanolban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,5 g mennyiségű, 10%-os szénhordozós platina katalizátort és az elegyet egy éjszakán keresztül hidrogénatmoszférában hidrogéneztük, majd iners atmoszférában 13 (argonban) átszűrtük diatomaföldön. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és 4,5 g mennyiségű színtelen, szilárd terméket kaptunk, amelyet feloldottunk metanolban és a kapott oldatot savanyítottuk telített éteres sósavoldattal, amíg az oldat pH-értéke 3 alá nem csökkent. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk szárazra, majd a keletkezett terméket feloldottuk metanolban és ismét szárazra pároltuk csökkentett nyomáson. Ezt a műveletsort mégegyszer megismételtük. Színtelen lemezecskék alakjában kaptuk meg 4,4 g mennyiségben az N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(2S-hidroxi-3- fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-acetamido-hid rokloridot, amelynek az olvadáspontja 168-169 °C. Az (a)D = -15,2° (c = 1, metanolban). Az NMR- vizsgálat adatai megegyeznek all. példában közöltekkel. A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 30 ml izopropanolban feloldottunk 2,45 g (S)-fenil-glicidil-étert és 5,28 g N-(3-metoxi-propil)-4-[2- N-benzil-amino)-etil]-fenoxi-acetamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten kevertettük 4 napon keresztül. Az elegyet ezután bepároltuk csökkentett nyomáson, a maradékot feloldottuk toluolban, majd az oldatot bepároltuk. Ezeket a műveleteket megismételtük három alkalommal. Csaknem teljesen színtelen, olajszerű anyagot kaptunk 8,7 g mennyiségben. Ezt az anyagot szilikagélen kromatografáltuk gradiens-eluálással. Eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmaztunk; ilyen módon 6,5 g mennyiségű, csaknem színtelen, olajszerű anyagot: N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-amino)-etil]-fenoxi-acetamidot kaptunk. Az N-(3-metoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-amino)etilj-fenoxi-acetamidot úgy állítottuk elő, hogy 10 g 4-[2-(N-benzil-amino)-etil]-fenoxi-acetát hidrokloridot 75 ml metanolban reagáltattunk 15 ml — feleslegben alkalmazott — 3-metoxi-propil-aminnal. A kezdetben kialakult szuszpenziót oldattá alakítottuk szobahőmérsékleten való keveréssel, majd a kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. így színtelen, olajszerű anyagot kaptunk, amelyet megosztottunk etil-acetát és víz között. A szerves fázist elválasztottuk, háromszor mostuk vízzel, majd egyszer sós vízzel, majd a mosott anyagot magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Színtelen, olajszerű anyag formájában 10,5 g N-(3-metoxipropil)-4-[2-(N-benzil-amino)-etil]-fenoxi-aceta midot kaptunk. 5. példa N-(3-Etoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidrox i-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-h idroklorid előállítása A 4. példában ismertetett módon hidrogéneztünk 100 ml propan-2-ol-ban 1,8 g N-(3-etoxi-propil)-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil) -amino)-etil]-fenoxi-acetamidot. Színtelen, szilárd anyagot kaptunk 1,5 g mennyiségben. Ezt az anyagot átkristályosítottuk propan-2-olból és így 1,05 g N-(3-etoxi-propil)-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propi 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
