200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B 2H, -OCH2 az n-butilból), 4,0 (m, 2H, PhOQ±2-), 4,5 (m, 1H, Ql-OH), 4,5 (s, 2H, 0-CH2C0-), 6,9- 7,4 (komplex, 9H, aromás H), m/e 417 (MH)+. Az előállításhoz szükséges, a nitrogénatomon benzilcsoporttal védett kiindulási anyagot úgy állítottuk elő, ahogy azt a 30. példában ismertettük. 25 ml N.N-dimetil-formamidban (DMF) feloldottunk 1,2 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino)-etÜ]-fenoxi-aceto-hidroxámsavat, amelyet először 0,14 g 50 t%-os ásványolaj nátrium-hidrid diszperzióval, majd 0,3 ml n-butil-bromiddal reagáltattunk. A szokásos feldolgozási és és tisztítási műveleteket követően 0,65 g színtelen, szilárd anyagot kaptunk, amely 0-(n-butil)-4-[2-(N-benzil-N(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-a ceto-hidroxamát. Az NMR-elemzés eredményei: 0,9 (t, 3H, CHv csoportja azn-butil-csoportnak), 1,3-1,6 (komplex, 4H, CH3CH2CH2CH2), 2,7-3,0 (komplex, 6H, CH7NCH2CH2Ar). 3,8,4,1 (komplex, 7H, PhO£H2CH(OH) + -OCH2 az n-butilból + NCH2Ph), 4,5 (s, 2H, OCH2CO-), 6,8-7,5 (komplex, 14H, aromás H), m/e 507 (MH) +. 33. példa O- Benzil-4-[2- (2-hidroxi-3- fenoxi-propil- amin 0) -etil]-fenoxi-aceto-hidroxamát előállítása Hasonló módon jártunk el, mint a 29. példában leírt módszernél, azzal a különbséggel, hogy O-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot használtunk fel kiindulási anyagként. Színtelen, kristályos anyagként kaptuk meg az 0-benzil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)-etil]-fenoxi-aceto-hidroxamátot, hidrokloridsója alakjában, amelynek az olvadáspontja 162-164 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 2,85-3,35 (m, 6H, CH?NCH7CH?AH. 4,00 (m, 2H, -OCH2), 4,25 (m, 1H, CHOH), 4,5 (s, 2H, -NOCH2), 4,86 (s, 2H, OCHiCO) és 6,8-7,5 (m, 14H, Ar), m/e 451 (MH;). A mikroanalízis eredményei a C26H30N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 63,8, H: 6,3, N: 5,6%, számított: C: 64,1, H: 6,4, N: 5,7%. 34. példa N-{4-[2-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-eti 1] -fenoxi-acetil}-izooxazolidin előállítása 250 ml etil-acetátban feloldottunk 2,4 g N-{4-[2- (N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)etil]-fenoxi-acetil}-izooxazolidint, majd a kapott oldathoz hozzátettünk 0,4 g 10 t%-os faszénvázas palládium katalizátort. A szuszpenziót intenzíven kevertettük a környezet hőmérsékletén és nyomásán hidrogénatmoszférában egészen addig—2 napon keresztül —, amíg ki lehetett mutatni vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel a kiindulási anyagot. A reakcióelegyet felhígítottuk diklór-metánnal, faszénnel kezeltük 15 percen keresztül, majd átszűrtük diatomaföldön, amelyet utána 200 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán eleggyel mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, majd vákuumban bepároltuk. A keletkezett maradékot diklór-metános sósavoldattal kezeltük, majd az így kapót hidrokloridsót etanolból kris29 tályosítottuk ki. Színtelen prizmák alakjában N-{4- [2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi -acetil}-izooxazolidint kaptunk, amelynek az olvadáspontja 144-146 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 2,28 (kvintett, 2H, -CH2CH2CH2-), 2,85-3,25 (m, 6H, CH2NCH2CH2Ar), 3,63 (t, 2H, ONCH2), 4,02 (m, 4H, NOCH2 és OCH2), 4,26 (m, 1H, CHOH), 4,83 (s, 2H. OCH2CO), és 6,8-7,4 (m, 9H, Ar), m/e 401 (MH*). A mikroanalízis eredményei a C22H28N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 60,8, H: 6,7, N: 6,4, Cl: 8,3%, számított: C: 60,5, H: 6,7, N: 6,4, Cl: 8,1%. Az előállításhoz szükséges, benzilcsoporttal védett kiindulási vegyületet a következőképpen készítettük el: 40 ml száraz N,N-dimetil-formamidban (DMF) feloldottunk 3,77 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3- fenoxi-propil-amino)-etil]-fenolt, majd az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadtunk 0,6 g 50 t%-os ásványolajos nátrium-hidrid-siszperziót, és a keverést addig folytattuk, amíg — mintegy 1 óra alatt — teljes feloldódást nem értünk el. Az oldathoz ezután hozzáadtunk 1,5 g N-klór-aetil-izooxazolidint 5 ml N,N-dimetil-formamidban előzetesen feloldva. A keletkezett oldatot 3 órán keresztül kevertettük, majd a reakcióeleget vízben öntöttük és háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat kétszer vízzel, majd egyszer nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk. Bepárlással 4,7 g halvány aranysárga, olajszerű anyagot kaptunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk szilikagélen, etil-acetát eluálószer alkalmazásával. A tisztítással színtelen, olajszerű anyagot állítottunk elő, amely N-{4-[2- (N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)etilj-fenoxi-acetil} -izooxazolidin. Az NMR-elemzés eredményei: 2,27 (kvintett, 2H, -CH2OI2CH2-), 2,8-3,2 (m, 6H, OHNCtoCHlAr), 3,62 (t, 2H, O-NCH2), 3,8-4,1 (m, 4H, NOCH2 és OCH2), 4,22 (m, 3H, NCHPh és CHOH), 4,78 (s, 2H, OCH2CO) és 6,7-7,6 (m, 14H, Ar), az (M + H)+-t m/e= 491-nél figyeltük meg a kémiai ionizáció által indulkált tömegspektrumban (a C29H34N2O5 képlet alapján számított érték: M* 490-nél van). Az N-klór-acetil-izooxazolidint a következőképpen állítottuk elő: 201 ml száraz éterben szuszpendáltunk 11,0 g finoman porított izooxazolidin-hidrokloridot (H. King, J. Chem. Soc., 433. /1942/), majd az így keletkezett zagyhoz 0 °C-on hozzáadtunk 28,0 ml trietilamint és 50 ml éterben feloldott 8,0 ml klór-acetilkloridot. A reakcióelegyet további 4 órán keresztül kevertettük, miközben a hőmérséklet a környezet hőfokára emelkedett. A kicsapódott trietil-aminhidrokloridot átszűrtük diatomaföldön és a szűrőt jól kimostuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat bepároltuk. Ilyen módon 11,5 g mennyiségű, olajszerű anyagot kaptunk, amely N-(klór-acetil)-izooxazolidin. Az NMR-elemzés eredményei: (CDI3) 2,38 (kvintett, 2H, CH2), 3,78 (t, 2H, NCH2), 4,05 (t, 2H, OCH2), és 4,22 (s, 2H, ClCH2CO). 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
