200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B 35. példa N- {4-[2-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-eti l]-fenoxi-acetil}-tetrahidroizooxazin előállítása A 34. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan — de N-(klór-acetil)-tetrahidroizooxazint használva kiindulási anyagként — állítottunk elő N-{4-[2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-ac etil}-tetrahidroizooxazint színtelen kristályok alakjában. Az olvadáspont: 128-134 °C. A mikroanalízis eredményei a C23H30N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 61,5, H: 6,9, N: 6,1, Cl: 8,2%, számított: C: 613, H: 6,9, N: 6,2, Cl: 7,9%. Az NMR-elemzés eredményei: 1,6-1,9 (m, 4H, CH7CH?CH?CH?V 2,85-3,25 (m, 6H, CH7NCH?CH?Arl. 3,68 (t, 2H, ONCH2), 4,02 (m, 4H, NOCH2 és OCH2), 4,27 (m, 1H, CHOH), 4,84 (s, 2H, OCH2CO), és 6,8-7,4 (m, 9H, ArH), m/e 415 (MH+). Az előállításhoz szükséges kiindulási anyagot, az N-(klór-acetil)-tetrahidroizooxazint hasonló módon állítottuk elő, mint a 34. példában, tetrahidroizooxazin-hidrokloridból (H. King, J. Chem. Soc., 433. 1942). Ilyen módon olajszerű terméket kaptunk, amelynek NMR-vizsgálati eredményei a következők: (CDCb) 1,80 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,75 (t, 2H, NCH2), 3,98 (ra, 2H, OCH2), és 4,15 (s, 2H, CICH2CO). 36. példa Amint erre már korábban utaltunk, az (I) általános képletű vegyületekből a szokásos formulázási eljárásokkal elő lehet állítani megfelelő gyógyászati készítményeket. Melegvérű állatok orális kezelésére alkalmas tablettákat például a szokásos módon készíthetünk. Ezek a tabletták mikronizált vagy őrölt formában tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azoknak a gyógyászati szempontból elfogadható sóit — például bármelyik vegyületet, amelyet a korábban ismertetett példák szerint állítottunk elő. Ezeket a tablettákat el lehet készíteni közvetlen komprimálással vagy nedves granulálással, amelyet összekomprimálás követ mikronizált vagy őrölt laktózzal, amely szokásosan alkalmazott adalékanyagokat (a tabletta szétesését elősegítő adalékanyagot és/vagy csúsztatóanyagot) tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás olyan 2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-etil-fenoxi-metil-amido-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R2 1-4 szénatomos alkoxi csoporttal, karbamoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal diszubsztituált karbamoilcsoporttal vagy piridilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy -OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy rendcsoporttal adott esetben helyette31 sített 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport: vagy R és R együttesen 4-6 tagú alkilénláncot képez, amelyben a kapcsolódó nitrogénatomtól legalább két szénatomnyi távolságra levő egyik metiléncsoport oxigénatommal helyettesítve lehet, vagy R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt tetrahidroizooxazin- vagy izooxazolidingyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletekben Rz-R3 jelentése a már megadott, R5 pedig valamilyen helyettesítő csoport, például metoxi-, etoxi-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport; vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletekben R2-R3 jelentése a már megadott, X pedig kilépő atomot vagy csoportot — például klór-, bróm-, vagy jódatomot, metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent; vagy c) egy (IX) általános képletű vegyületből — RR3 jelentése a már megadott, Q pedig védőcsoportot jelent — eltávolítjuk a védőcsoportot—például benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy a 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot, majd a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekből kívánt esetben gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében a fenoxi-propil-amino-etil-csoport és az - OCH2CONR2R3 csoport para-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R2 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R3 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás- N-/2-(metoxi-etil)/-4-/2-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)-etil/-fenoxi-acetamid; - N-/3-(metoxi-propil)/-4-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)-etil/-fenoxi-acetamid;- N-/3-(metoxi-propil)/-4-/2-(2S-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil/-fenoxi-acetamid;- N-/2-(etoxi-propil)/-4-/2-(2-hidroxi-3-fe:ioxipropil-amino)-etil/-fenoxi-acetamid és a felsorolt vegyületek bármelyikének gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sój 1 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő elindulási anyagokat alkalmazzuk. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
