200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B szilárd anyagot feleslegben alkalmazóit etil-acetátos-diklór-metános sósavoldattal kezeltük, és a hidrogén-kloriddal alkotott sót acetonból kikristályosítottuk. Színtelen kristályok alakjában 0,25 g 0,N- dimetil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-et il]-fenoxi-aceto-hidroxamát-hidrokloridot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 139-141 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 2,9-3,3 (komplex, 6H, CHzNHCmCHz-Ar), 3,1 (s, 3H, CH3N-), 3.75 (s, 3H, CH3O-) 4,0 (m, 2H, -OOÍ2CH), 4,3 (m, 1H, -CHOH-), 4,9 (s, 2H, -OCH2CO-), 6,8-7,3 (komplex, 9H, aromás H), m/e 389 (MH) +. A mikroanalízis eredményei a C21H28N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 59,4, H: b,9, N: 6,5, Cl: 8,2%, számított: C: 59,4, H: 6,9, N: 6,6, Cl: 8,3%, A szükséges, benzilcsoporttal védett kiindulási vegyúletet a következőképpen állítottuk elő: 50 ml száraz N,N-dimetil-formanndban (DMh) feloldottunk 2,0 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidioxi-3- lenoxi-propil)-amino)-etilJ-fenoxi-aceío-hidrox ámsavat, majd az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadtunk 0,44 g 50 t%-os ásványolajos nátrium-hidrides szuszpenziót. A keverést addig folytattuk, amíg tiszta oldatot nem kaptunk (mintegy fél óra múlva). Ezután metil-jodidot adagoltunk be 0,56 ml mennyiségben, majd az így keletkezett oldatot 2 óra hosszat kevertettük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntöttük és négyszer 50 ml etil-acetattal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel majd nátrium-klorid-oidattal mostuk, magnézium szulfáton szárítottuk, majd bcpároltuk, Sárga, o*újszerű anyagot kaptunk 2,6 g mennyiségben. Ezt az anyagot 150 g szilícium-dioxidon kromatograíálás sál tisztítottuk. Eluálószerekként Oiyan etu-acetát/díklör-metán elegyeket használtunk, amelyekben az etil-acetát mennyisége 1:19 és 1:4 térto gatarányok között egyre nagyobb volt. Halvanysar ga, olajszerű anyagként 1,05 g mennyiségben kap tűk meg ilyen módon az 0,N-dimetil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-aceto-hÍGr oxamátot. Az NMR-elemzés eredményei: 2,6-2,9 (komplex, 6H, -CHzN-CHzCHzAri. 2,75 (s, 3H, CH3N-), 3.75 (s, 3H, CH3O-) 3,8-4,1 (komplex, 5H, NCH2Ph, PhOOhCHOH), 4,8 (s, 2H, OCH2C), 6,7-7,4 (komplex, 14H, aromás H). Az előállításhoz szükséges, benzilcsoporttal védett hídroxámsav kiindulási anyagot ahhoz hasonlóan állítottuk elő, ahogy a 28. példában leírtuk. 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-feno xi-acetátot reagáltattuk hidroxil-amin-hidrokloriddal és kálium-hidroxiddal. így színtelen szilárd anyagként kaptuk meg a 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenoxi-aceto-h idroxámsavat. Az NMR-elemzés eredményei: 2,6-2,9 (komplex, 6H, CHzNCHzCHzArj. 3,7-4,1 (komplex, 5H, -OCH2CHOH- + NCHzPhl. 4,4 (s, 2H, - OCH2CO-), 6,8-7,4 (komplex, 14H, aromás H), m/e 451 (MH) . A mikroanalízis eredményei a C26H30N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 68,7, H: 6,7, N: 5,9, H20: 1,1%, 27 számított: C: 68,6, H: 6,7, N: 6,2, H20:1,0%. 31. példa 0-Izopropii-4-(2-(2-hidroxi-3-fenoxj-propil-a mino)-etil]-fenoxi-aceto-hidroxamát-hidroklorid előállítása 150 ml etii-acetátban feloldottunk 1,1 g O-izopropil-4- [2- (N -benzil-N - (2-hidroxi-3-fenoxi-prop il)-amino)-etilj-fenoxi-aceto-hidroxamátot, amelyet az oldatban a 30. példa szerint debenzileztünk. Az anyagot szabad bázis formájában elkülönítettük, sósavval reagáltattuk. Propan-2-ol-ből 0,34 g 0-izopropil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amin 0) -etil]-fenoxi-aceto-hidroxamát-hidrokloridot kristályosítottunk ki, amelynek az olvadáspontja 168-169CC. Az NMR-elemzés eredményei: 1,1-1,2 (d, 6H, (£H3)2CH-), 2,9-3,3 (komplex, 6H, CPbNHCPbCHrArf. 3,9-4,1 (komplex, 3H, PhOCH? 4- -0£H(CH3)2), 4,25 (komplex, 1H, PhOCHiUi(ÜH)-), 4,5 (s, 2H, -OCH2OH-), 6,9-7,4 (komplex 9H, aromás H), m/e 403 (MH) + . A mikroanalízis eredményei a C2H30N2O5 x HC1 képiét alapján: mért: C: ou,4, H: 7,1, N: 6,3, Cl: 7,9%, számított: C: 60,2, H: 7,1, N: 6,4, Cl: 8,1%. Az előállításhoz szükséges, benzilcsoporttal védett kiindulási anyagot hasonló módon készítettük el, mint a 30. példában. 25 ml dimetil-formamidban (DMF) feloldottunk 2,65 g 4-[2-(N-benzil-N-(2- hidfü\i-3-fenoxi-prop:l)-amino)-etil]-fenoxi-acet o-hid«x>xamsavat, majd a kapott oldatot először 0,28 g 50 t%-os ásványoíajos nátrium-hídriddel, ezt követően pedig 0,56 mi 2 propil-bromiddal reagáltatok A reakcióelegy szokásos feldolgozása és a termék tisztítása után g színtelen, szilárd anyagot kaptunk, amely ()-:zopropil-4-[2-(N-benzil-N(2-hidroxi-3-í'enoxi-pri)p!l)-amino)-etil]-fenoxi-a ceto-hidroxamát. Az NMR-elemzés eredményei: 1,15 (d, 6H, (CHáizCH-). 2,8-3,1 (komplex, 6H, CHaNHCri* H?Ar). 2,,>4,2 (s, 2H, Ü-CH2C0-), 6.8- 7,5 (komplex, 14H, aromás H). 32. példa 0-(n-Buíil)-4-[2-(2 hidroxi-3-fenoxi-propil-am ino)-etiij-fenoxi-aceto-hidroxamát-hidroklorid előállítása 130 ml etil acetátbsn feloldottunk 0,65 g 0-(nbutil)-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propi 1) -amino)-etil1-fenoxi-aceto-hidroxamátot, amelyet a 30. példában ismertetett módon megfosztunk a benzilcsoportjától. A terméket szabad bázis alakjában különítettük el, majd sósavval való reagáltatás után propan-2-olból 0,13 g 0-(n-butil)-4-[2-(2- hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-aceto -hidroxamát-hidrokloridot kristályosítottunk ki, amelynek az olvadáspontja 175-177 °C. A mikroanalízis eredményei a C23H32N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 60,6, H: 7,2, N: 5,8, Cl: 7,6%, számított: C: 61,0, H: 7,3, N: 6,2, Cl: 7,8%. Az NMR-elemzés eredményei: 0,9 (t, 3H, CH3CH2), 1,3-1,6 (komplex, 4H, cmDCH?CH?CH?). 3.9- 3,3 (komplex, 6H, CHvNCHsCHsArí. 3,8 (t, 28 5 10 15 20 25 30 3;> 40 45 50 55 60 65 15
