200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B 3H, gátolt CH £H3 rotamerek), 1,35-1,67 (m, 2H, gátolt rotamerek, NCH2CH2CH3), 2,80 és 2,96 (pr. s, 3H, gátolt rotamerek, NCHt), 2,84-3,02 (m, 2H, CH2C6H4), 3,02-3,30 (m, 4H, CH7NHCHA 3,98 (m, 2H, OCH2CHOH), 4,20 (m, 1H, CHOH), 4,74 (s, 2H, OCH2CO), 6,80-6,98 (m, 5H, aromás H), 7,10-7,34 (m, 4H, aromás H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: Hasonló eljárást alkalmaztunk, mint amit a 8. példában leírtunk, azzal a különbséggel, hogy N- metil-N-propargil-amint alkalmaztunk piperidin helyett és a reakcióidőt — szobahőmérsékleten — 4 hétre növeltük. A kapott anyagot kromatografálással különítettük el K60-as kovasavon. Eluálószerként olyan etil-acetát/diklór-metán elegyeket alkalmaztunk, amelyekben az etil-acetát koncentrációja 10 és 22% között fokozatosan nőtt. Ilyen módon olajsierű anyag alakjában N-metil-N-pronargil-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propi : K~<minő)-étil|-fenoxi-acetamidot kaptunk, amit vékonyréteg-kromatográfiás úton állapítottunk •neg (Rf = 0,35 kovasavon, 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva eluálószerként). 2d. példa f-[2-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-f enoxi-aceto-hidroxámsav előállítása 20 ml metanolban feloldottunk 1,4 g kálium-hidroxidot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadtuk metanolban feloldott 1,4 g mennyiségű hidroxil-aminhidrokloridhoz és 1,8 g mennyiségű 4-[2-(2-hidrnxi-3-fenoxi-propil-amino)-etilj-fenoxi-metil-acet áthoz. A keletkezett szuszpenziót 3 napon keresztül kevertettük, majd 0,5 ml jégecetet adtunk hozzá és a keverést további 2 órán át folytattuk. A kivált szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel, miközben 20 ml metanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük és vákuumban bepároltuk. Sárga színű, pépes szilárd anyagot kaptunk 2,0 g mennyiségben. A kapott 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. Eluálószerként 9:1 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet alkalmaztunk. Színtelen, habos anyagot kaptunk 0,45 g menynyiségben. Propan-2-ol-ból végzett átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában 0,25 g 4-[2-(2- hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-aceto -hiroxámsavat kaptunk, amelynek az olvadáspontja: 126-128 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 2,6-2,9 (komplex, 6H, -CHzNHCH^CHrAr), 4,8-4,0 (komplex, 3H, PhOChbCH-), 4,4 (s, 2H, ArO£Ii>C09, 6,8-7,3 (komplex, 9H, aromás H), m/e 361 (M + H)+. A mikroanalízis eredményei a C19H24N2O5 x 0,1 H2O képlet alapján: mért: C: 62,8, H: 6,7, N: 7,5, H20: 0,4%, számított: C: 63,0, H: 6,7, N: 7,7, H2O: 0,5%. 29. példa 0-AlIil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino) -etilj-fenoxi-aceto-hidroxamát előállítása J0 ml metanolban feloldott 7,7 g O-allil-hidroxilamin-hidrokloridot adtunk keverés közben 40 ml 25 metanolban feloldott 3,9 g mennyiségű kálium-hidroxidhoz és folytattuk a keverést 5 percen keresztül. A keletkezett csapadékot eltávolítottuk szűréssel és 20 ml metanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, majd az így kapott elegyhez hozzátettünk 3,6 g 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)-etil]-fenoxi-metil-acetátot és az így kapott oldatot visszafolyatás közben a forráspontján tartottuk 16 óra hosszat. Oldatot készítettünk 20 ml metanolból és 2,2 g O-allil-hidroxil-amin-hidrokloridból az előbb leírt módon, hozzáadtunk 2,2 g kálium-hidroxidot és a reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben a forráspontján tartottuk további 5 napon keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet hagytuk lehűlni a környezet hőmérsékletére, majd az elegyhez 2,0 ml jégecetet adtunk. A keletkezett kismennyiségű szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel és a szűrletet vákuumban szárazra pároltuk. Halványsárga színű szirupot kaptunk 6,0 g mennyiségben. Ezt a szirupot 250 g kovasavon kromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Eluálószerként olyan metanol/diklór-metán elegyeket használtunk, amelyekben a metanol mennyisége 7,5 tf% és 10 tf% között egyre nagyobb volt. Szilárd szabad bázis alakjában 0,84 g 0-allil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-aceto-hidroxamá tot kaptunk, amelyet feloldottunk 100 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyben, majd az oldatot metilén-kloridos sósavoldattal megsavanyítottuk. Bepárlást követően két kristályosítási műveletet hajtottunk végre propan-2-ol-ból. így 0,2 g mennyiségben állítottuk elő a megfelelő hidrokloridsót, amelynek az olvadáspontja 146-148 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 2,9-3,3 (komplex, 6H, -CH->NHCH->CH-> Ar), 4,0 (m, 2H, PhOCH?-!. 4,25 (m, 1H, CH2CH(OH)CH2), 4,35 (d, 2H, 0£H2CH = CH2), 4,5 (s, 2H, ArOCH2CO), 5,2-5,4 (dd, 2H, -CH = CHA 5,95-6,05 (m, 1H, -CH = CH2), 6,9-7,4 (komplex, 9H, aromás H). A mikroanalízis eredményei a C22H28N2O5 x HC1 képlet alapján: mért: C: 60,1, H: 6,6, N: 6,0, Cl: 8,0%, számított: C: 60,5, H: 6,7, N: 6,4, Cl: 8,1%. m/e 401 (MH) + . 30. példa 0,N-Dimetil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propiI- amino)-etil]-fenoxi-aceto-hidroxamát előállítása 100 ml etil-acetátban feloldottunk 0,95 g 0,N-dimetil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil ]-fenoxi-aceto-hidroxamátot, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 4 csepp benzil-kloridot és 0,56 g 5 t%-os faszénvázas palládium katalizátort. A szuszpenziót intenzíven kevertettük a környezet hőmérsékletén és nyomásán hidrogénatmoszférában egészen addig, amíg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel megállapítható volt még a kiindulási anyag jelenléte. A reakcióelegyhez ezután faszenet adtunk, majd az elegyet fél órán keresztül állni hagytuk, ezt követően átszűrtük diatomaföldön, amelyet 100 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel mostunk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük és az így kapott elegyet vákuumban bepároltuk. A keletkezett fehér színű 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
