200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200997 B

2.7

A példa R2 R2 Op, (°C) Az atxristál/ositáshoz

sorszáma használt oldószer

24. -(CH2)2OCH3 -CH3 92-94 Me:v-acctá.

25. -CH2CON(CH3)2 H 145- 147 P>o an-2-oi

A táblázatban szereplő két vegyület olyan (I) általános képlettel írható le, amelyben R1 hidrogénatomot jelent és az -OCH2CONR2R3 csoport 10 para-helyzetben van.

Az NMR-vizsgálaí eredményei:

24. példa: 2,85-3,55 (m, 16H, CHzNHCHzCH?

és a vonalpár CHiNCHzCH2OCH3 gátolt roiamerekre utal), 4,00 (m, 2H, OCH2CHÖH), 4,26 (m, 15

1H, CHOH), 4,76 4,83 (pr.s. 2H, OCH2CO gátolt rotamerek), 6,83-7,03 (m, 5H, aromás H), 7,14-7,37 (m, 4H, aromás H).

25. példa: 2,88 (s, 3H, CH3), 2.98 is. 3H, CH3),

2,90-3,26 (m, 6H, CH?NHCH->CH?!. 4,02 (m, 2H, 20

OCHáCHOH), 4,06 (s, 1H, NCHrCüt. 4,28 (m,

1H, CHOH), 4,56 (s, 2H, OCH2CO). 6,90-7,04 (m,

5H, aromás H), 7,18-7,38 (m, 4H, aromás H).

A 24. példa szerinti vegyület előállításához szükséges klór-acetamid származékot a következőkép- 25 pen készítettük.

50 ml diklór-metánban 1,35 g klór-acetil-kloridot kevertettünk jégfürdőn, majd az elegyhez hoz záadtuk 20 perc alatt 1,067 g N-melil-N-(2-metoxietil)-amin és 1,8 ml trietil-amin diklór metános ol 30 datát. A reakcióelegyet további 30 percen kereszt u kevertettük, majd 1x20 ml, ezután ix dig 2x15 >r.< vízzel mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk.

Az oldószert csökkentett nyomásos elpárolog:

tűk. Ilyen módon barna olaj formájában 1,8 g bí-o 35

metoxi-etil)-N-klór-acetamidot kaptunk.

A 25. példa szerinti vegyület előállításához szűk séges klór-acetamid-származékoi a következőkép pen készítettük:

Diklór-metánban feloldottunk 17 u klór-aceo! 40 kloridot, majd ezt az oldatot jeges turdőn keverte t - tűk, miközben 20 perc alatt hozzáadtunk egy oly; r oldatot, amely 1,8 g N,N-dimetil-glicin-amidot, 2,2 ml trietil-amint és 20 ml diklór-mecánt tartalmazott. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverte? - 45

tűk, majd 2x10 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldatot csökkentett nyomásén, bepároltuk. Ilyen módon 2,0 g N,N-dimetil-klór acetil-glicinamidot kaptunk barna, olajszerű anyaiformájában. Az így kapott anyagot további tisztít ás 50 nélkül, közvetlenül használtuk fel.

26. példa

N,N-Di(n-propil)-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-pro pil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidroklorid elő- 55

állítása

60 ml dimetil-formamidban szuszpendáltunk 0,25 g 60 t%-os ásványolajos nátrium-hidridct, majd az így keletkezett szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk 1,93 g 4-[2-(N-benzil-N-(2- 60

hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etiI]-fenolt. Az elegyhez 30 perces keverés után 0,9 g N,N-di(npropil)-klór-acetamidot adtunk és az így kapott elegyet 20 óra hosszat kevertettük, majd felhígítottuk 100 ml vízzel és 1x100 ml, majd 2x50 ml éterrel 65

extraháltuk. Az extrakiumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk őket. Az így kapott

3,6 g mennyiségű, világosbarna színű, olajszerű anyagot krorcatográhái módszerrel tisztítottuk K60-as kovasavon. Eiuáiószerkánt 1% metanolt tartalmazó metanol/dikSór-metán elegyet használtunk. Ilyen módon 1,9 g gyantaszerű anyagot kaptunk, amely N,N-di(n propil)-fenoxi-acetamid.

Az előbbiek szerint előállított gyantaszerű anyagot a 23. példában ismertetett módszerhez debenzileztük. A kapott 1,3 g mennyiségű nyersterméket feloldottuk diklór-metánban és éteres sósavoldattal pH= 3 értékre savanyítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd friss diklór-metánnal pótoltuk, amit ezt követően szintén elpárologtattunk. A maradékot feloldottuk metil-acetátban. amelyből színtelen szilárd anyagként 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propíl-amino)-etil]-feno xi-N,N-di(n propil)-a .efamid-hidrokloridot kristályosítottunk ki. Az oívadáspont: 101-107 °C.

Az NMR-demzés eredményei: 0,8-1,0 (m, 6H, 2xCHO. 1,4-1.7 (m, 4H, 2xCHzCHV). 2,9-3,4 (m, 10H, CH?NHCHzCR? + CHr>NCHa). 3,95-4,0 (m, 2H, PhüfJk), 4.28 (m, 1H, CHOH), 4,75 (s, ?,H, (>Ch2CO\ 6,8-7 4 (m, 9H, aromás H).

A írnkroanalízis eredményei a C25H36N2Ü4 x HC1 képlet a. ar.jár.:

mért- C: <4.3, H: 8,1, N: 5,9, Cl: 7 4%,

számított: C: ?A,ó, Hr 8,0, N: 6,0, Cl: 7,6%.

27. példa

N-Metií-K-propif '-(2-hidroxi-3-fenoxi-pro pií-amincó-2' í]-fenosj acetamid-hidrokloríd-só előállítása

70 ml piopiii-2-oi- - . feloldottunk 1,0 g N-metil-N-propargü-4-(2-(lN-oenzil-N-(2-hidroxi-3-fe noxi-propil)-dmino)-enli-fenoxi-acetamidot, majd az oldathoz 0 2 g 10 ?%-os szénvázas palládium katalizátort tettünk és az elegyet egy éjszakán keresztül hidrogénatmesztérában hidrogéneztük. A katalizátort Kűeseíguh/on való szűréssel eltávolítottuk és a szür etet csökkentett nyomáson bepároituk. Olajszerü anyagét kaptunk maradékként. A maradékot feloldottuk 70 ml diklór-metánban és az oldathoz addig adtunk sósavval telített étert, amíg — nedves indikátorpapírral mérve — a pH-értéke 3 nem lett. Az oldószert elpárologtattuk, majd ezt a műveletet megismételtük olyan módon, ahogy azt a 26. példában leírtuk. Végül 0,9 g olajszerű anyagot kaptunk, amelyet minimális mennyiségű propan-2- ol-ban szuszpendáltunk, majd kikristályosítottunk. Mielőtt a szilárd anyagot leszűrtük, kis mennyiségű meti.-acetátot adtunk az elegyhez. Levegőn szárítva 0,3 g N-metil-N-propil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxipropil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidrokloridsót kaptunk, amelynek az olvadáspontja: 105-107 °C.

Az NMR-elemzés eredményei: 0,73-0,92 (m,

13