200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B NCH2CH), 4,25 (m, 1H, CHOH), 4,76 és 4,83 (pr. s, 2H, gátolt rotamerek, OCH2CO), 5,10-5,25 (m, 2H, CH=£H2), 5,68-5,95 (m, 1H, £H = CH2), 6,73-7,08 (m, 5H, aromás H), 7,14-7,36 (m, 4H, aromás H). 22. példa N-(4-Piridil-metil)-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-pr opil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidrok]orid előállítása Hasonló módon jártunk el, mint a 21. példában ismertetett eljárásnál; N-allil-N-metil-klór-acetamid helyett azonban N-(4-piridil-metil)-klór-acetamidot alkalmaztunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. Ilyen módon N-(4-piridil-metil)-4-[2-(2-hidroxi-3- fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidr okloridot kaptunk, amelyet propan-2-ol-ból kristályosítottunk át. A keletkezett színtelen szilárd anyagnak az olvadáspontja 128-130 °C volt. Az NMR-elemzés eredményei: 2,94-3,09 (m, 2H, CH2C6H4), 3,09-3,35 (m, 4H, CH2NHCH2), 4,03 (m, 2H, OCH2CHOH), 4,30 (m, 1H, CHOH), 4,65 és 4,68 (pr.s, 4H, OCH2CO és NCH2C5H4N), 6,90-7,06 (m, 5H, aromás H), 7,19-7,48 (m, 4H, aromás H), 7,88-8,88 (4H, piridil - H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 25 ml diklór-metánban feloldottunk 1,08 g 4-piridil-metil-amint és 1,0 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 30 perc alatt lassan hozzáadtuk egy hűtött és kevert oldathoz, amely 7,5 ml diklór-metánt és 1,2 g klór-acetil-kloridot tartalmazott. A reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten tartottuk az egész beadagolás alatt, majd további 30 percen kevertetve hagytuk, hogy az elegy a szobahőmérsékletre melegedjék. A reakcióelegyet ezután kétszer 10 ml vízzel mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. Barna, olajszerű anyag formájában N-(4-piridil-metil)-klór-acetamidot kaptunk, amit azonnal felhasználtunk. 23. példa N,N-Dietil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-ami no)-elil]-fenoxi-acetamid-hidroklorid előállítása 100 ml dimetoxi-etánban feloldottunk káliumtercier-butoxidot, majd az így kapott oldathoz keverés közben hozzáadtuk 5,1 g 4-[2-(N-benzil-N-(2- hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenolt. Az így kapott oldathoz hozzátettünk 2,1 g N,N-dietil- W r icetamidot és a keletkezett elegyet két óra he >zat kevertettük, majd 300 ml éterrel hígítottuk és kétszer 20 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. 12,5 g nyersterméket kaptunk, amit 225 g K60-as kovasavon kromatografálással tisztítottunk. Eluálószerként 1-3% metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán elegyeket al21 kalmaztunk, fokozatosan növelve a metanol koncentrációját az elegyben. Ilyen módon 6,6 g N,N- dietil-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3:fenoxi-propi l)-amino)-etil]-fenoxi-acetamidot kaptunk, gumiszerű anyag formájában. Ezt a gumi- vagy gyantaszerű anyagot feloldottuk metanolban (400 ml) és az oldathoz hozzátettünk 380 mg 10%-os szénvázas palládium katalizátort. Az elegyet hidrogénatmoszférában kevertettük 4 óra hosszat. A katalizátort ezután eltávolítottuk szűréssel (Kieselguhr), majd a szűrletet bepároltuk. Ilyen módon 5,0 g anyagot kaptunk színtelen olaj formájában. Ezt az anyagot feloldottuk 300 ml diklór-metánban és az oldat pH-ját éteres sósavoldattal 3-as értékre állítottuk. Az oldószert ezt követően elpárologtattuk, majd friss diklór-metánnal pótoltuk, amit ugyancsak elpárologtattunk. A maradék, gyantaszerű anyagot feloldottuk metil-acetátban, amelyből 4,49 g N,N-dietil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-acetamidot kristályosítottunk ki hidrokloridsója alakjában. A hidrokloridsó olvadáspontja 113-115 °C. Az NMR-elemzés eredményei a következők: 1,05 (t, 3H, CH3), 1,15 (t, 3H, CH3), 2,90-3,08 (m, 2H, CH2C6H4), 3,08-3,45 (m, 8H, CHINCH? + CH2NHCH2), 4,0 (mn, 2H, PhOCHA 4,25 (m, H, CHOH), 4,75 (s, 2H, OCH2CO), 6,85-7,05 (m, 5H, aromás H), 7,25-7,4 (m, 4H, aromás H). A mikroanalízis eredményei a C23H32N2O4 x HC1 képlet alapján: mért: C: 62,9, H: 7,6, N: 6,1, Cl: 8,3%, számított: C 63,2, H: 7,6, N: 6,4, Cl: 8,1%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő: 8,0 g fenil-glicidil-éterből, 13,0 g N-benziltriamin-hidrokloridból, 7,5 ml trietil-aminból és 200 ml izopropanolból elegyet készítettünk, amelyet a forráspontján tartva visszafolyattunk 3 órán keresztül. Az oldószert elpárologtattuk és a maradékhoz toluolt adtunk. Az illékony komponenseket ledesztilláltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk K60-as szilícium-dioxidon (300 g). Eluálószerként metanol és diklór-metán 1-2% metanolt tartalmazó elegyét használtuk fokozatosan növekvő koncentrációval. így 16,5 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etil]-fenolt kaptunk olajszerű, lassan kikristályosodó anyag formájában. Az olvadáspont: 103-105 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 2,55-2,85 (m, 6H, CHCH?NCH?CHA 3,65-4,05 (m, 5H, PhOCHtCHOH + PhCHA 6,65-7,4 (m, 14H, aromás H). 24-25. példák A 23. példában ismertetett eljárást alkalmaztuk a megfelelő klór-acetamid-intermedierek felhasználásával. A következő vegyületeket állítottuk elő és különítettük el hidrokloridsóik alakjában: 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
