200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200997 B

Találmányunk 2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-etil-feooxi-metil-amidoszármazékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A találmányunk szerinti eljá- 5 rással előállított gyógyászati készítmények adagolásával melegvérű állatoknál termogén hatást lehet elérni; vagyis serkenteni lehet a termogenezist. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó készítményeket ezért fel le- 10 hét használni az elhízottság és az azzal összefüggésben kialakult állapotok kezelésére, például kifejlett veleszületett cukorbetegség esetén.

Az EP-A-140.243. sz. közzétett európai leírásban elhízás esetén hatásosan alkalmazható vegyü- 15 létként ismertetnek egy sor fenoxi-ecetsav-származékot. Azt a váratlan tapasztalatot szereztük, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított amidszármazéköknak kiemelkedően jó a termogén hatásuk olyan dózisok esetén is, amelyek viszonylag 20 csak csekély mértékben stimulálják a szivet és/vagy okoznak egyéb mellékhatásokat. Ismeretes ugyanakkor, hogy a termogén hatás szelektivitása lényeges követelmény egy olyan gyógyászati készítmény esetében, amelyet például az alhízottság és az elhí- 25 zottsággal összefüggésben kialakult állapotok kezelésére j avasolnak.

Azzal is tisztában kell lennünk, hogy egy gyógyászati célra használható hatóanyag esetében az is lényeges követelmény, hogy a biológiai hatás elég 30 tartós legyen, különösen orális adagolás esetében.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmazásának az az előnye, hogy megfelelő a hatástartamuk. Amennyiben megfelelő gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk azo- 35 kát szájon keresztül, a bélbe jutva — ahonnan a véráramba kerülnek — stabilaknak bizonyulnak.

Ilyen módn a vérben magas hatóanyag-koncentrációértékek alakulnak ki. Világos, hogy minél hozzáférhetőbbek biológiai szempontból a hatóanyagok 40 és/vagy minél megfelelőbb a hatástartamuk, anriál kevésbé gyakran kell azokat adagolni, és annál kisebb a valószínűsége a nemkívánt mellékhatások létrejöttének.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható 45 hatóanyagok (I) általános képletében az általános kémiai szimbólumok jelentése a következő:

R21-4 szénatomos alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoporttal vagy piridilcsoporttal adott esetben he- 50 lyettesített l-ó szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy -OR4^ általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, 2-5 szénatomos alkinilcsoportot 55

vagy fenilcsoporttal adott esetlen helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és

R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport-vagy

R2 és RJ együttesen 4-6 tagú alkilénláncot ké- 60 pez, amelyben a kapcsolódó nitrogénatomtól legalább két szénatomnyi távolságban lévő egyik metiléncsoportot oxigénatom helyettesítheti; vagy

Rz és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt tetrahidroizooxazin- vagy izooxazolidingyűrűt al- 65

kot.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körébe tartoznak még az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik azok a származékok, amelyekben R2

1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy karbamoilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoportot jelent és R3 jelentése a fenti, illetve R2 és R3 együtt a korábbiakban meghatározott gyűrűs csoportokat alkotják.

Az (I) általános képletű vegyületekben az - OCH2CONR2R3 szubsztituens általában a fenoxipropil-amino-etil-csoporthoz viszonyítva metavagy para-helyzetben kapcsolódik a fenilgyűrűhöz. Előnyös, ha az említett két szubsztituens egymáshoz képest para-helyzetben kapcsolódik a fenilgyűrűhöz.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy másik, szűkebb körét képezik azok a származékok, amelyeknek képletében R2 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot, etilcsoportot, izopropilcsoportot, n-propilcsoportot, butilcsoportot, pentilcsoportot vagy hexilcsoportot, illetve

2- 5 szénatomos alkinilcsoportot jelent. Az R2 helyén álló 1-6 szénatomos alkilcsoporthoz adott esetben szubsztituensként 1-4 szénatomos alkoxicsoport — például metoxicsoport vagy etoxicsoport — karbamoilcsoport, di- (1—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport — például dimetil-karbamoil-csoport — vagy piridilcsoport kapcsolódhat.

R2 2-5 szénatomos alkinilcsoportként például propinilcsoportot jelenthet.

Az R2 helyén álló 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek további csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R2 -OR4 általános képletű csoportot jelent. Ezek a vegyületek hidroxámsavaknak, illetve hidroxámsav-származékoknak tekinthetők. R4 előnyösen hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot — például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot vagy butilcsoportot —, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot—például allilcsoportot—vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoportot — például propinilcsoportot — jelenthet. R4 különösen előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.

Egy további csoportot alkotnak azok az fi) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 együttesen 4-6 szénatomos alkilénláncot képez, így a közbezárt nitrogénatommal együtt 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak. A lánc egyik metiléncsoportját adott esetben oxigénatom helyettesítheti. Az -NR2R3 csoport például pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, hexahidroazepinocsoport vagy morfolinocsoport lehet.

R és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt továbbá tetrahidroizooxazin- vagy izooxazolidingyűrűt alkothat.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen hatásosak azok, ame-2