200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B lyeknek (I) általános képletében a fenoxi-propilamino-etil-csoport és az -OCH2CONR2R3 általános képletű csoport egymáshoz képest para-helyzetben van, és az -NRk3 általános képletű csoport 1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy karbamoilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportot, di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoportot, piperidinocsoportot vagy morfolinocsoportot jelent. Még hatásosabbak azok a találmányunk szerint előállítható vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében a fenoxi-propil-amino-etil-csoport és az -OCHjCOONR^R3 általános képletű csoport egymáshoz képest para-helyzetben van, és az - NR2R3 általános képletű csoport metil-amino-csoportot, etil-amino-csoportot, dimetil-amino-csoportot, dietil-amino-csoportot, 3-metoxi-propilamino-csoportot, 3-etoxi-propU-aniino-csoportot, 2- metoxi-etil-amino-csoportot, 2-etoxi-etil-aminocsoportot, metil-etil-amino-csoportot vagy piperidinocsoportot jelent. Azt gondoljuk — bár nem kívánunk elméleti fejtegetésekbe belebonyolódni —, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy részénél a -CONR2R3 általános képletű csoport a melegvérűek szervezetében karboxilcsoporttá alakul. A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek jelentős és szelektív termogén hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek újak; melegvérűeknek megfelelő gyógyszerkompozíció formájában adhatók be, de célszerűbb azokat in vivo kialakítani melegvérűek szervezetében az (I) általános képletű vegyületekből. Az (I) általános képletű vegyületek bázisok, és savakkal savaddíciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban szabad bázisok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók formájában egyaránt felhasználhatjuk. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók közül példaként megemlítjük a szervetlen savakkal — így hidrogén-halogenidekkel, elsősorban sósavval és hidrogén-bromiddal; továbbá kénsavval és foszforsavval —, szerves savakkal — így borostyánkősavval, citromsavval, tejsavval, borkősavval és oxálsawal — valamint a vízoldható savas polimerekkel képezett sókat. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikailag aktív enantiomerek és optikailag inaktív racemátok formájában egyaránt előfordulhatnak. A találmány szerinti eljárás valamennyi módosulat előállítására alkalmas. A vegyészek jól ismerik azokat az eljárásokat, amelyekkel elő lehet állítani — például a racemát megbontásával vagy sztereospecifikus szintézissel — az egyes enantiomereket. A szakemberek előtt ismeretes továbbá az is, hogy miként lehet meghatározni a termogén hatást; például a továbbiakban általunk is ismertetésre kerülő standard vizsgálatokkal. Célszerű a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket balra forgató (-) optikailag aktív alakúkban alkalmazni, amely megfelel a Cahn-Prelog-Ingold-féle szabály szerint az (S) abszolút konfigurációnak. Abból a célból, hogy a találmányunk szerinti 3 eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit melegvérű állatok 6s emberek—vagyis melegvérű emlősök — gyógykezelésére —* elsősorban elhízás megszűntetésére — alkalmazhassuk, a gyógyszergyártási gyakorlatban szokásos megoldásokkal általában gyógyszerkompozíciót készítünk belőlük. Találmányunk vonatkozik tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amely készítmények hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek a vegyületeknek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett. A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket szokásos módon lehet adagolni; például a szájon keresztül vagy parenterálisan. Ennek érdekében szokásos kiszerelési formákat lehet készíteni: például kapszulákat, tablettákat, pirulákat, porokat, vizes vagy olajos oldatokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat, emulziókat és injektálható steril vizes vagy olajos oldatokat, illetve szuszpenziókat. Általában a szájon keresztül alkalmazható kiszerelési formák készítése célszerű. A készítményeket elő lehet állítani azoknak a komponenseknek és eljárásoknak az alkalmazásával, amelyek ezen a szakterületen jól ismertek. Egy tabletta vagy kapszula formájában alkalmazható egységnyi dóhis rendszerint például 0,1-250 mg hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más olyan hatóanyagokat is a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeken kívül, amelyekről ismeretes, hogy elhízás és hasonló állapotok esetén alkalmazhatók, például étvágycsillapítókat, vitaminokat és hipoglikémiás vegyületeket. A találmányunk szerinti eljárások egyik célszerű megvalósításakor úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű hatóanyagokból szájon keresztül alkalmazható készítményeket állítunk elő tartós (vagy elnyújtott) hatással; például oldhatatlan vagy duzzadó polimer töltőanyaggal és kötőanyaggal készítünk tablettákat vagy gömbdrazsékat állítunk elő. Ezekben az esetekben az (I) általános képletű vegyületek változatlan formában kerülnek a belekbe, ahol felszabadulnak, majd ezt követően belekerülnek a véráramba. Abban az esetben, ha olyan készítményt állítunk elő, amelyből lassan szabadul fel a hatóanyag, megnövekszik a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeknek a hatástartama. Abban az esetben, ha melegvérű emlősökben — beleértve az embert is—termogén hatást kívánunk előidézni, úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját naponta általában 0,002-20 mg/kg — célszerűen 0,02-10 mg/kg—dózisban adagoljuk be egyetlen alkalommal vagy — amennyiben szükséges — többszöri alkalommal. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy— amint ez ismert a szakterületen jártas személyek előtt—a dózist az állapot súlyosságának, a kezelt egyed korának és nemének megfelelően kell megválasztani, az ismert gyógyászati alapelvekkel összhangban. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
