200996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(3',4'-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav (tranilast) előállítására
HU 20Ö996 B 5 6 Op.: 178-180 JC (bomlik) IR (KBr): 1730 cm'1,1695 cm'1,1645_1 (CO) % NMR (DMSO): 3,50 (s,3H,OCH3) 3,76 (s,3H,OCH3) 6,96-8,71 (m,7H,aromás) 7,65 (s,lH,-CH = ) 11,50 (s,lH,NH) Rf = 0,50 Op.: 208-210 °C (bomlik) IR (KBr): 1695 cm'1,1670 cm'1 (CO) % NMR (DMSO): 3,78 (s,3H,OCH3) 3,83 (s,3H,OCH3) 7,03-8,63 (m,7H,aromás) 7,58(s,lH,-CH = ) 11,70 (s,lH,NH) 6. példa N-(3’,4’-dimetoxi-2-karboxi-cixmamoil)-antran ilsav 19,3 g (0,05 mól) N-(3’,4’-dimetoxi-2-metoxikarbonil-cinnamoiI)-antraniIsavból nyerjük az 5. példa szerint. Kihozatal: 17,9 g (96,4%) A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények megyeznek az 5. példában megadott értékekkel. 7. példa N-(3’,4’-dimetoxi-2-karboxi-cinnamoil)-antran ilsav 20 g (0,05 mól) N-(3’,4’-dimetoxi-2-etoxi-karbonil-cinnamoil)-antranilsavból nyerjük az 5. példa szerint. Kihozatal: 18,0 g (96,9%) A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények megegyeznek az 5. példában megadott értékekkel. 8. példa N-(3’,4’-dimetoM-2-karboxi-cinnamoil)-antran ilsav 20,7 g (0,05 mól) N-(3’,4’-dimetoxi-2-etoxi-karbonil-cinnamoil)-antranilsav-metilészterből nyerjük az 5. példa szerint. Kihozatal: 17,8 g (95,8%) A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények megyeznek az 5. példában megadott értékekkel. 9. példa N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav Keverővei, desztilláló feltéttel ellátott lombikba bemérünk 7,43 g (0,02 mól) N-(3’,4’-dimetoxi-2- 5 karboxi-cinnamoil)-antranil-savat (geometriai izomerek 2:1 arányú keveréke) és 3,41 g (0,04 mól, 4 ml) piperidint. A reakcióelegyet olajfúróén melegítjük és 115-120 °C-on a gázfejlődés megszűntéig reagáltatunk (0,5-1 óra). A reakcióelegyet 100 °C 10 alá hűtjük és 55 ml 0,4 n meleg nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A piperidint vizes azeotrópjaként 100 °C párahőmérséklet eléréséig kidesztilláljuk a reakcióélégyből. A piperidin-víz elegyet a következő gyártá- 15 si tételben felhasználjuk. A reakcióelegyet hűtjük, a kivált kristályokat szüljük és hideg vízzel mossuk. A termék nátriumsóját 30 ml vízben, melegen oldjuk és keverés közben 20mlvízés2ml37%-os sósav elegyébe csurgatjuk. A kivált terméket szűrjük, víz- 20 zel mossuk és 95 °C-on vákuumban szárítjuk. Kapunk 6,3 g tranilastot. A nátriumsó kiszűrése után kapott anyalúgot és mosófolyadékot sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, szűrjük, 0,4 n nátrium-hidroxid oldatban forrón 25 oldjuk, kristályosítjuk és a fent leírtak szerint sósavval leválasztjuk a végterméket. Kapunk 0,06 g terméket. Kihozatal: 6,36 g (97,1%) Op.: 211-213 °C 30 IR (KBr): 1690 cm'1,1655 cm'1 (CO) 1H NMR (DMSO): 3,80 (s,3H,OCH3) 3,84 (s,3H,OCH3) 6,80 (d,lHJ = 16Hz,-CH=) 6,98-8,66 (m,8H,aromás,-CH = ) 35 10. példa N-(3’,4’-dimetoxi-ciimamoil)-antranilsav 7,43 g (0,02 mól) N-(3’,4’-dimetoxi-2-karboxicinnamoil)-antranilsav, 100 ml anizol és 0,10 ml 40 (0,001 mól) piperidin elegyét 2 órán át visszaforraljuk. A100 °C alá hűtött reakdóelegyhez 55 ml 0,4 n meleg nátrium-hidroxid oldatot adunk. A fázisokat melegen szétválasztjuk. A vizes fázist hűtjük és a továbbiakban a 9. példában leírtak szerint járunk 45 el. Kihozatal: 5,9 g (90,1%) A végtermék azonosítására vonatkozó vizsgálati eredmények megegyeznek a 9. példában megadott értékekkel. 11-19. példa N-(3’,4’-dimetoxi-cinnamoil)-antranilsav Példa száma Kiindulási anyag katalizátor mólarány Katalizátor Közeg Hőmérséklet Idő °C óra Kihozatal g % 11. 1:2 piperidin — 115-120 0,5-1 6,22 95,0 12.piperidin 115 4,5 5,90 90,1 13. 1:1 morfolin n-butanol 118 lólOp 6,20 94,7 14. 1:1 piperidin etanol 78 20 5,56 84,9 15. 1:1 dietil-amin-160-170 1,5 4,88 74,5 16. 1:1 morfolin toluol 111 3 5,50 84,0 17-dimetil-formamid 110 13 4,20 64,2 18. 1:1 piperidin dimetil-formamid 110 1,5 4,76 72,7 19. 1:1 piperidin difeniléter 180 20p 4,72 72,1 4
