200990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-fluor-fenil)-2-metil-amino-propán optikailag aktív izomerjeinek az előállítására
HU Z'iití 90 B 'j. .. ,.i£ .au . - X X . 4 ' ÍILaj 1 "C i—»1 j L r ili v:amio)-propán optikailag aktív izomerjeinek és erek sóinak előállítási eljárása képezi. Racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán és előállítása régóta ismeretes (JAm.Soc. 68, 1009-1011 /1946/), azonban rezolválása eddig nem ismeretes az irodalomból. A szóban forgó racém vegyület a gyógyhatású racém, illetve optikailag aktív N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-feil)-l-metil-etilamin-hidroklorid intermedierje (T/37385 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés). Célul tűztük ki, hogy üzemi méretekben alkalmazható eljárást dolgozunk ki a fenti vegyület optikai izomeijeinek előállítására. Az l-fenil-2-metil-aminopropán, az l-(4-bróm-fenil-2-(metil-amino)-propán és az l-(4-amino-, illetve 4-nitro-fenil)-2-(metÍl-amino)-propán rezolválását a 169 843,169884 és a 169845 sz. magyar szabadalmi leírások ismertetik. A fenilcsoporton 4-es helyzetben szubsztituát 1- fenil-(2-metil-amino)-propátok R-borkősawal történő rezolvátásakor a képződő hemitartarátok oldhatósága víz-alkohol elegyekben és következésképpen a rezolválás hozama is erősen eltérő. A 4 amino-származék hemitartarátja 92-93%-os hozammal a 4-bróm-származék pedig 59-64%-os hozammal állítható elő a 169844 számú magyar szabadalmi lírás szerint. Mint a fentiekből látható a 4-es helyzetű szubsztituens minőségétől függően erősen változik a borkősavval végzett rezolválás hozama, ami a borkősavas sók különböző oldhatóságára vezethető vissza. Azt találtuk, hogy a racém l-(4-fluor-fenil)-2- (metil-amino)-propán az előbb ismertett származékoktól eltérően csak akkor rezolválható d-borkősawal, ha mód van hidrátképzésre a sóképzéskor. Ha a racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt együttesen ekvimoláris mennyiségű 20-65 -nól% R-borkősav és 80-35 mól% akirális sav elegyével szerves oldószeres és/vagy vizes közegben i eagáltatjuk, a kikristályosodó R-l-(4-fluor-fenil)-2- (metil-amino)-propán-hemitartarát mono-, illetve dihidrátját a reakcióelegyből eltávohtjuk, a kapott sót vizes közegben bázissal kezeljük és az R-l(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt, vagy szerves oldószeres oldatában sósavgázzal képzett sósavas sóját az elegyből önmagában ismert módon kinyerjük, a diasztereomer sóképzés szűrletéből az S-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt bázissal felszabadítjuk és önmagában ismert módon szabad bázisként, vagy sósavas sóként kinyerjük, akkor az optikailag aktív l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán izomereket 80-95%-os hozammal állíthatjuk elő. Az akirális sav szerepe az, hogy a borkősavval nem kristályosodó enantiomert jól oldódó sója alakjában oldatban tartsa. Előnyösen úgy járunk el találmányunk szerint, hogy a racém l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propánt valamely 1-3 szénatomos alkohol és vízelegyében vagy vízben oldva 0-75 °C közötti hőmérsékleten együttesen ekvimoláris mennyiségű 50 mól% R-borkősavból és 50 mól% akirális savból álló eleggyel reagáltatjuk keverés mellett. A kivált kristályokat -5 °C és +5 °C között szűrjük, a kapott R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hemitartarát mono-, illetve diüudrátját vízben szuszpendáljiüt, az R-l-(4-fiuor-it nil)-2-(metil-amino)-propánt bázissal (például vizes nátrium-hidroxiddal, vagy nátrium-karbonáttal) felszabadítjuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk és a szerves oldószer ledesztillálásával az optikailag tiszta enantiomert, illetve a szerves oldószeres oldatba száraz sósavgáiz bevezetésével az optikailag tiszta enenatiomer hidrokloridját kapjuk. A diasztereomer só képzésekor 10 kapott szűrletet bázissal kezeljük és az R-izomer kinyerésekor alkalmazott módszerrel az optikailag tiszta S-l-(4-fluor-fenil)-l-(metil-amino)-propánt, illetve hidrokloridját kapjuk. A fenti módon előállított l-(4-fluor-fenil)-2-me- 15 til-amino)-propán enantiomerek, ezek hemitartarátjai, a hemitartarátok mono- és dihidrátjai és hidrokloridjai új vegyülctek, melyek intermedierjei a T/37385 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett gyógyhatású N-metil-N-propi- 20 nil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-aminnak. Eljárásunk további részleteit a következő példákkal mutatjuk be. 1. példa íj 83.6 g (0.5 mól) racém 1 (!-íluor-fenil)-2-(metilimino)-propánhoz hűtés és keverés közben 37.5 g (0.25 mól) d-borkősav 77 ml vízzel készített oldatát, majd 25.0 g (0.25 mól) 37%-os vizes sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 0-5 °C-ra hűtjük és 30 ezen a hőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd a kivált kristályos terméket szűrjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. 69.5 g kristályos R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hemitartarát-dihidr átot nyerünk. Op.: 85-88 °C. A fenti sót 200 ml 3 5 vízben szuszpendáljuk és 50 ml diklórmetán hozzáadása után 20%-os vizes NaOH-dal pH = 13-ig meglúgosítjuk. A fázisok elválasztása után a vizeslúgos fázist további 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szul- 40 fáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 36.0 g R-l-(4-fluor-fenil)-2-(metilaminoVpropánt nyerünk. Forráspont: 72 °C/133,3 Pa, [af°D = 3,41° (c = 2, etanol), n^o = 1,4910. A diasztereomer sóképzés vizes-savas szűrletét 5 20%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 13-ig meglúgosítjuk, a kiváló olajat 3 x 70 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. A desztŰlátumot 40 ml aceton- 50 ban oldjuk, 30%-os sósavas etanollal pH = 2-ig megsavanyítjuk. A kiváló kristályos terméket hűtés után szűrjük, kevés acetonnal mossuk és szárítjuk. 42.5 g kristályos S-l-(4-0uor-fenil)-2-(metil-amino)-propán-hidrokloridot nyerünk. Op.: 152-154 55 °C, [apD = -4,9°, (c=2, etanol). Abelőle felszabadított bázis forgatóképessége [cyD = +3.38° (c=2, etanol). 2. példa 60 16.7 g (0.1 mól) racém l-(4-fluor-feil)-2-(metilamino)-propánt feloldunk 30 ml 96%-os etilalkohol és 7 ml víz elegyében, majd az oldathoz keverés közben 60 °C-on 7.5 g (0.05 mól) d-borkősavat adunk. Ezután 4.2 ml 10 mólos töménységű sósavat 65 adunk az elegyhez. 25 °C-on két órát kevertetjük, 2
