200989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív vegyületek előállítására optikailag aktív amin-bór-vegyületek felhasználásával

HU 200 989 B

melil-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pe ntcn-3-ont, l-(3-bróm-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)- 4,4-dimetil-l-pentén-3-ont és l-(4-fiuor-fenil)-2- (l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ont.

A ketonok aszimmetriás redukciójában 1 mól 5 ketonhoz legalább 0,5 mól redukálószert alkalmazunk, általában 0,5-6 mólt (az (I) általános képletű származékban kifejezve). Általában 1-3 mól redukálószerrel kielégítő eredmény érhető el.

A redukcióban alkalmazandó oldószerekkel 10 kapcsolatban különösebb megkötés nincsen, olyan oldószert alkalmazunk, amely nem vesz részt a redukcióban. Ilyen oldószerre példa az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol és klór-benzol, a halogénezett szénhidrogének, így a metilén- 15 klorid, 1,2-diklór-etán, kloroform és a szén-tetraklorid, az éterek, így a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán és a diglim, valamint ezen oldószerek keverékei. A redukciólépésnél oldószerként alkalmazhatjuk a redukálószer előállítási lépésnél alkal- 20 mázott oldószert önmagában is, vagy a fenti oldószerekkel kiegészítve. Általában az oldószer és a keton tömegaránya (2-50):l közötti.

A redukciót általában inert gáz atmoszférában végezzük az előbbiekhez hasonlóan. A reakció hő- 25 mérséklete -30 és +100 °C közötti, kereskedelmi célra történő előállításnál általában -10 és +50 °C közötti. A reakció befejezése után általában szervetlen sav, például sósav vizes oldatát adjuk a reakcióclegyhez, hogy a redukálószert elbontsuk. A ka- 30 pott elegy savas körülmények között rétegekre válik szét. A kívánt redukcióíerméket, az optikailag aktív alkoholt a szerves fázisból nyerhetjük ki. Másrészt a vizes fázist vizes lúgoldattal semlegesítjük, például ammóniával, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy 35 nátrium-karbonáttal, majd szerves oldószerrel extraháljuk. A ligandumból az (I) általános képletű optikailag aktív bcnzil-amin jó kitermeléssel viszszanyerhető racemizáció nélkül és újra felhasználható. 40

A találmány szerint felhasznált optikailag aktív benzil-amin-származékok jól alkalmazhatók aszimmetriás redukálószer aszimmetriás ligandumként.

A találmány szerint felhasznált vegyületből készített optikailag aktív amin-bór komplexek segítségé- 45 vei különlegesen magas optikai kitermeléssel állíthatók elő optikailag aktív redukciótermékek, és ezenkívül a reakciótermékek és az aszimmetriás ligandum könnyen elválasztható és kinyerhető.

A következőkben néhány példán keresztül köze- 50

lcbbről is bemutatjuk a találmányt. I.

I. példa Amin-bórve&’ületek előállítására

0,1372 g (1 mmól) ( + )-l-(2-hidroxi-fenil)-ctilamin 4 ml deuterokloroformmal készített oldatá- 55

hoz 0 °C-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,10 ml (1 mmól) borán-dimetil-szulfid komplexet és az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül kcvertetjük, majd szobahőmérsékleten további fél órán keresztül. Ekkor további 0,10 ml (1 mmól) 60 borán-dimetil-szulfid komplexet adagolunk a reakcióclegyhez és 0,75 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. így gyületet készítünk. A

5

65

ma a következő: (Sppm, referencia: BFa.OEtz) = -37,1,-20,2, +1,3, +2,5, +21,0, +26,1.

2-4. példa

Az 1. példában leírtak szerint optikailag aktív amin-bór vegyületeket állítunk elő. Az 1. példában alkalmazott ( + )-l-(2-hidroxi-fenil)-etil-amin helyett (+ )-l-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil-amint, ( + )-l-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-etil-amint és ( + )l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-etil-amint alkalmazunk. A kapott vegyületek nB-NMR spektrumát az

1. táblázatban tüntetjük fel.

1. táblázat

6

Példa- nB-NMR spektrum (Sppm, szám referencia: BF3,OEt2)

2.2. -39,0, -20,3, +1,0, + 21,0, + 27,2

3. "20,4, -5,0, + 0,5, +1,5, + 20,8, + 26,9

4. -20,4, +2,0, +2,3, +20,8, +26,7

5. példa Optikailag aktív atninok előállítása

0,9 mmól (0,124 g) ( + )-l-(2-hidroxi-fenil)-etilamin és 2,5 ml tetrahidrofurán elegyét -78 °C-ra hűtjük, inert gáz atmoszférában hozzáadunk 0,9 mmól (1,15 ml) 0,78 mólos borán-tetrahidrofurán oldatot és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük 2 óra alatt keverés közben. Ekkor további 0,9 mmól 0,78 mólos borán-tetrahidrofurán oldatot adunk a reakcióelegyhez és még 30 percig kevertetjük. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,6 mmól (0,153 g) 2-benzil-oxi-acetofenon-0-metiloxim (anti/szín arány = 88/12) 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül, majd 45 °C-on másfél órán keresztül kevertetjük.

Ezután a reakcióelegyhez 4 ml 10 tömeg%-os sósavat adunk, majd vákuumban töményítjük, dietil-éterrel és vízzel keverjük és fázisokra választjuk szét. A vizes fázist nátrium-hidroxid oldattal lűgosítjuk, kloroformmal extraháljuk és így 0,12 g (-)-l(2-benzil-oxi-fenil)-etil-amint kapunk. Kitermelés: 88%.

Optikai kitermelés: 50%.

A fenti kloroformos extrakció után visszamaradó vizes fázist sósavval savanyítjuk, majd ammóniával semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. így 0,10 g ( + )-l-(2-hidroxi-feni!)-etil-amint nyerünk ki, amely kristályos anyag. Az optikai tisztaság 87,2%, ugyanakkora, mint felhasználás előtt.

6-12. példa és 1 összehasonlító példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, acetofenon-0-metil-oxim (anti/szín arány: 97/3) több aszimmetriás redukcióját végezzük el, aszimmetrikus ligandumként különféle (I) általános képletű optikailag aktív benzil-aminokat, valamint összehasonlításul a (-)-l-(4-hidroxi-fenil)-etil-amint alkalmazva és így (+ )-a-fenetil-amint állítunk el. Az eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.

optikailag aktív amin-bór vevcgyület^B-NMR spektru-4