200981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-delta-telítetlen karbonsavszármazékok előállítására
HU 200981 B észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidraxidol kezelés előtt. Kitermelés: 80%. ’H-NMR (CDCI3): 2,38-2,51 (m, 1H, CHCOO), 5,3-5,5(m,2H,HC = CH). i) 2-bróm-6-ciklohexil-4-hexénsav-etil-észtert, l-cÚclohexiI-3-butén-2-ol-bóI és bróm-malonsavdietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n káliumhidroxidos kezelés előtt. Kitermelés: 70%. ^-NMR (CDCb): 4,1-4,25 (m, 3H, OCH2 és CHBrCOO), 5,25-5,6 (m, 2H, HC = CH). j) 2-klór-6-ciklohexil-4-hexénsav-etil-észtert, 1- cildohexil-3-butén-2-ol-ból és klór-malonsav-dietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n káliumhidroxidos kezelés előtt. Kitermelés: 70%. ^-NMR (CDCI3): 4,15-4,30 (m, 3H, OCH3 és CHC1COO), 5,25-5,6 (m, 2H, HC = CH). k) 2-terc-butil-dimetil-szilil-axi-6-ciklohexil-4-hexénsav-etil-észtert, l-ciklohexil-3-butén-2-ol-ból és terc-butil-dimeűl-szilil-oxi-malonsav-dietil-észter bői, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidos kezelés előtt. Kitermelés: 70%. 1H-NMR (CDCb) 5,28-5,5 (m, 2H, HC = CH). l) 6<iklohadl-2-fenil-tich4-hexénsav-etil-észtert, l-ciklohexil-3-butén-2-ol-ból és fenil-tio-malonsav-dietil-észterből, észterként elkülönítve a 6n kálium-hidroxidos kezelés előtt. Kitermelés: 80%. *H-NMR (CDCb): 3,65 (t, J=6,1H, CHCOO), 5>5,6 (m, 2H, HC=CH). 5. példa 6-Ciklohexil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsav 154,65 g (0,65 mmól) racém 6-ciklohexil-2-izopropil-4-hexénsavat és 210,5 g (0,65 mól) vízmentes kinint oldunk 1 liter metanolban. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat leszivatjuk és hideg hexánnal alaposan mossuk. A sót In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Bepárlás után 76,0 g 90%-os enan - tiomer feleslegű 6-ciklohexil-2(R)-izopropil-hexénsavat kapunk. Ha a kininsót a sósavas kezelés előtt még egyszer átkristályosítjuk éter/hexán elegyből, úgy az abból nyert(R)-sav 95% feletti enentiomer feleslegű tisztasággal rendelkezik. A kininsó első kristályosításának szűrletét bepároljuk és ugyancsak In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az oldatot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, mimellett 77,09 6-ciklohexil- 2(S)-izopropil-4-hexénsav marad vissza, 80%-os enantiomer felesleggel. Ezt a terméket az (S)-sav további dúsítása céljából ekvimoláris mennyiségű, metanolban oldott (+)-dehidro-abietil-aminnal elegyítjük, bepároljuk és metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat In hidrogén-klorid-oldattal kezeljük és a savat éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlásával az (S)-savat 95%-os enantiomer felesleg tisztaságban kapjuk. 9 Az enantiomer felesleg meghatározására a sav mintáját ( + )-fenil-etil-aminnal diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében kondenzáljuk, és a képződött diasztercomer amidek arányát HPLC-vel meghatározzuk. 6. példa Az 5. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 6<Mopenúl-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsavat, 7-ciklohaál-2(R)- és 2(S)-izopropi!-4-heténsavat, 6-cikloheptil-2(R)- és 2(S)-izopropil-4-hexénsavat. 7. példa 6-Ciklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav továbbfeldolgozása 6-dklohexil-2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amid 58,1 g (0,244 mól) 6-ciklohexil-2(S)-izopropil-4- hexénsavnak 270 ml abszolút toluolban és 0,5 ml dimetil-formamidban lévő oldatához 42,6 ml (0,49 mól) oxalil-kloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 270 ml vízmentes metilén-ldoridban oldjuk és 0 °C-on hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, amely 17,2 g (0,38 mól) dimetil-amint és 61,4 ml (0,76 mól) piridint tartalmaz 270 ml diklór-metánban. 30 percig keverjük 0 °C-on, utána éterrel hígítjuk és egyenként kétszer mossuk 2n hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 124-128 °C-on 0,04 mbar nyomáson desztilláljuk. Kitermelés: 60 g (92,5%). XH-NMR (CDCI3): 5,21-5,50 (m, 2H, HC=CH), 3,04 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3). b) 5(R)-bróm-6<iklohexil-2(S)-izopropil-4(S)hexanolid 88,5 g (03 mól) N-bróm-szukcinamidet és 30 g (0,5 mól) jégecetet tartalmazó 1,1 liter tetrahidrofuránt 0 °C-on 8 órán belül hozzácsepegtetünk egy olyan oldathoz, mely 60 g (0,23 mól) 6-ciklohexil- 2(S)-izopropil-4-hexénsav-dimetil-amidot tartalmaz 1,4 liter 2:1 arányú tetrahidrofurán/H20-ban. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 1,8 liter jéghideg 40%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatra öntjük. A vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat egymás után mossuk In hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. Magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószer elpárologtatása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (2:1) hexán/éter eleggyel és ismét bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk, op.: 95-95,5 4C. Kitermelés: 43 g (60%). Elemanalízis adatok a CisH^BrCb (317,27) képletre: 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
