200943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben instabil vagy rosszul oldódó hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200943 B A találmány tárgya eljárás vízben instabil vagy rosszul oldódó hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti készítményeknek megnövekedett vízoldhatóságuk és stabilitásuk van. Sok gyógyászati hatóanyag csak gyengén vagy mérsékelten oldódik vízben, így a kezelésre alkalmas megfelelő formákat, például cseppeket vagy injekciós oldatokat úgy készítenek, hogy poláros adalékanyagokat, például propilén-glikolt stb. alkalmaznak. Ha a hatóanyag-molekula bázikus vagy savas csoportokat tartalmaz, a vízoldhatóság növelésére egy további lehetőséget nyújt a sóképzés. Szabályként kimondhatjuk, hogy ez csökkent hatékonyságot vagy rosszabb kémiai stabilitást eredményez. Az eltolt eloszlási egyensúly következtében a hatóanyag csak lassan hatolhat be a lipofil membránba a nem disszociált résznek megfelelően, míg az ionos rész gyors hidrolitikus bomlást szenvedhet. A vízben rosszul oldódó hatóanyagok vizes oldatának készítéséhez ezért „vízhez hasonló adalékanyagokat alkalmaztak, például kis mólsúlyú polietilén-glikolokat vagy 1,2-propilén-glikolt, amely glikolok azonban nem tekinthetők farmakológiailag inert anyagoknak; vagy pedig a hatóanyagok felületaktív anyagok felhasználásával szolubilitálták úgy, hogy a hatóanyag molekulákat micellákba foglalták. Ez a szolubilizáció számos hátránnyal rendelkezik. így például az alkalmazott felületaktív anyag molekulák gyakran erős hemolitikus hatással rendelkeznek, és a hatóanyagnak a micellából diffúzió révén kell eltávoznia a felhasználás után. így retardált hatást értek el. (Müller, B.W.: Gelbe Reihe, X. kötet, 132 ff oldal, /19831). Ezért megállapíthatjuk, hogy jelenleg nincs megfelelő és általánosan alkalmazható szolubilizációs eljárás. Szilárd hatóanyagok esetén az is fontos, hogy a vízben rosszul oldódó hatóanyagot vízoldhatóvá tegyük, mivel a jó oldhatóság a hatóanyag biológiai felhasználhatóságát növeli. Ismertették, hogy a zárványvegyületek, például a karbamiddal vagypolivimi-pirrolidonnal alkotott komplexek növelhetik a vegyület oldékonyságát, azonban ezek vizes oldatban nem stabilak. Ezért az ilyen zárványvegyületeket a hatóanyagok szilárd formáinak elkészítéséhez alkalmazhatjuk legmegfelelőbben. Egy különböző eljárás az, amikor a-ß-vagy g-ciklodextrint alkalmazunk, mely vizes oldatban is alkalmazható zárványkomplexet képez a hatóanyaggal (Sänger, W.: Angewandte Chemie 92,343 /1980/). Azonban hátrányt jelent, hogy maga a bciklodextrin is rosszul oldódik vízben (1,8 g/100 ml), így nem érhető el terápiásán szükséges hatóanyag koncentráció. Ha a ciklodextrin egy származékát alkalmazzuk, annak oldhatósága és így a hatóanyag feloldott mennyisége is jelentősen megnövelhető. A 31 18 218. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat olyan szolubilizálási eljárást ír le, melynek során ß-eiklodextrin 7 metil-csoportot tartalmazó monometil-származékát, valamint 14 metil-csoportot tartalmazó dimetil-származékát alkalmazzák. A 2,6-di-O-metil-származék használata révén például az indometacin oldhatósága 20,4-szeresére, míg a 1 digitoxin oldhatósága 81,6-szorosára növelhető. Azonban a ß -eiklodextrin metilezett származékainak alkalmazása komoly hátrányokkal jár. Megnövekedett lipofilitásuk révén hemolitikus hatással rendelkeznek, és a nyálkahártyát és a szemet irritálják. Az akut intravénás toxidtásuk is szintén nagyobb, mint a helyettesieden ß - ciklodextrin már amúgy is nagy toxidtása. A gyakorlati alkalmazás szempontjából az is további komoly hátrány, hogy a dimetil-ß-ciklodextrin és komplexeinek oldékonysága jelentősen csökken magasabb hőmérsékleten, és így melegítés hatására kristályos dextrin válik ki. Emiatt a jelenség miatt az oldatokat a szokásos 100-121 °C hőmérsékleten nagyon nehéz sterilizálni. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos egyéb ß-dklodextrm-szärmazökok inkluziós vegyület képzésére alkalmasak, és anélkül növelik meg a vízben rosszul oldódó és instabil hatóanyagok oldékonyságát, hogy a fenti hátrányokkal rendelkeznének. A találmány tárgya ezért eljárás új gyógyászati készítmények előállítására, melyek vízben rosszul oldódó és vízben instabil hatóanyagok és egy parciálisán éterezett (I) általános képletű ß -eiklodextrin inkluziós vegyületét (ß-CD)-OR(I) tartalmazzák, ahol az R csoportok jelentése hidroxi-(2-4 szénatomos)alkil-csoport, az R csoportok egy része adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, és a ß -eiklodextrin-éter vízoldhatósága nagyobb, mint 1,8 g/100 ml víz. Előnyösen olyan pardálisan éterezett ß-eiklodextrint alkalmazunk, ahol R jelentése hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy dihidroxi-propil-csoport. Adott esetben az R csoportok egy rész például metil- vagy etil-csoport lehet. A jelen találmány oltalmi köréből kizárjuk azokat a részlegesen metilezett ß-dklodextrin-ötereket, amelyek a ß-ciklodextrin-molekulában 7-14 metilcsoportot tartalmaznak, mivel ezek a 3118 218 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismertek. Aß- ciklodextrin gyűrűs szerkezetű, 7 anhidroglökóz egységből álló gyűrűs vegyület, másnéven cikloheptaamilózként is említik. A 7 glükóz-egység mindegyike a 2-, 3- és 6-helyzetben három hidroxilcsoportot tartalmaz, melyek éterezhetők. A találmány szerinti készítményen alkalmas pardálisan éterezett ß - ciklodextrin-származékokban a fenti hidroxil-csoportoknak csak egy része éterezett hidroxi-alkil-, illetve adott esetben alkil-csoportokkal. A hidroxí-alkíl-csoportokkal való éterezetést a megfelelő alkilén-oxidokkal hajthatjuk végre, a szubsztituáció mértékét moláris szubsztitúcióban, vagy az alkilén-oxidnak az anhidroglükóz-egységhez viszonyított mólarányában adjuk meg. (3,459,731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4. oszlop). A találmány szerinti készítményben alkalmazott b-ciklodextrin hidroxilalkil-éter származékaiban a moláris szubsztitudó (MS) 0,05 és 10, előnyösen 0,2-2 közötti. Különösen előnyös a 0,25 -1 moláris szubsztitúció. Az alkilcsoportokkal való éterczés közvetlenül mint a glükóz-egységekre jutó szubsztituciós fok (DS) határozható meg, melynek értéke - mint azt a 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
