200943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben instabil vagy rosszul oldódó hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200943 B fentiekben közöltük - 3, teljes szubsztitúció esetén. A találmány szerinti készítményben alkalmazott parciálisán éterezett ß -eiklodextrinek a hidroxi-alkil-csoportokon kívül alkil-csoportokat, előnyösen metil- vagy etilcsoportokat tartalmaznak úgy, hogy a szubsztituciós fok 0,05-2,0 előnyösen 0,2-l,5 közötti. Legelőnyösebben az alkilcsoportok szubsztituciós foka 0,5-l,2 közötti. A hatóanyagnak a ß -eiklodextrin-éterhez viszonyított mólaránya előnyösen 1:6 - 4:1, előnyösen 1:2 - 1:1. Szabályként elmondhatjuk, hogy előnyös, hogyha a komplexképző anyagot mólfölöslegben alkalmazzuk. Megfelelő komplexképző szer - különösen előnyösen a hidroxi-etil-, hidroxi-propil- és a dihidroH-propil-éter, ezek megfelelő éterei, valamint a metil- vagy etilcsoportokat tartalmazó kevert éterek, például a metil-hidroxietil-, metil-hidroxipropil-, etil-hidroxietil- és az etil-hidroxipropil-éter - ß-eiklodextrin hidroxialkil-étereit úgy állíthatjuk elő, hogy például a 34 59 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárást követjük. A b-ciklodextrin-étereket továbbá a J. Szejtli és társai [Stärke 32,165 (1980) és A. P. Croft és R. A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983)] módszere szerinti módon is előállíthatjuk. A b-ciklodextrin kevert étereit b-ciklodextrin és legalább két különböző hidroxialkilező és adott esetben alkilező éterező szer (például etilénoxid, propilénoxid, metil- vagy etilklorid) reagáltatásával állíthatjuk elő bázikus folyadék közegben, amely egy alkálifém hidroxidot, vizet és legalább egy szerves oldószert (például dimetoxi-etánt vagy izopropanolt) tartalmaz. Azok a hatóanyagok mutatnak jelentősen megnövekedett vízoldékonyságot és megnövekedett stabilitást, miután zárvány komplexbe zártuk őket a fentiekben említett ß -ciklodextrin-éterekkel, amelyek a kívánt formájúak és méretűek, vagyis beleillenek a b-ciklodextrin gyűrűrendszer közötti üregbe. Ilyen például a nem szteroid reumaellenes szerek, a szteroidok, a szív glükozidok és a benzodiazepin-, benzimidazol-, piperidin-, piperazin-, imidazol-, vagy triazol-származékok. A benzimidazol-származékra példaként a tiabendazolt, fuberidazolt, oxibendazolt, parbendazolt, mebendazolt, fenbendazolt, flubendazolt, albendazolt oxfendazolt, nokodazolt és asztemizolt említhetjük. Előnyös piperidin-származékok a fluszpirilén, pimozid, penfluoridol, loperamid, asztemizol, ketánszerin, levokabasztin, ciszaprid, altanszerin és ritanszerin. Megfelelő piperazin-származékok a lidoflazin, flunarizin, mianszerin, oxatomid, mioflazin és cinnarizin. Megfelelő imidazolszármazékok a metronidazol, omidazol, ipronidazol, tinidazol, izokonazol, nimorazol, burimamid, metiamid, metomidát, enilkonazol, etomidát, ekonazol, klotrimazol, karnidazol, cimetidin, dokodazol, szulkonazol, parkonazol, orkonazol, butokonazol, triadiminol, tiokonazol, valkonazol, fluotrimazol, ketokonazol, oxikonazol, lombazol, bifonazol, oxmetidin, fentikonazol és tubulazol. Megfelelő triazol-származékok a virazol, itrakonazol és terkonazol. Különösen értékes gyógyászati készítményeket 3 nyerhetünk akkor, ha az etomidátot, ketokonazolt, tubulazolt, itrakonazolt, levocabasztint vagy flunarízint alakítjuk vízoldható formává a találmány szerinti komplexképző szerek segítségével. Az ilyen készítmények a jelen találmánynak egy speciális tárgyát képezik. A találmány szerint a vízben rosszul oldódó, vagy vízben instabil hatóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményeket úgy állítunk elő, hogy a ß -eiklodextrin-étert vízben oldjuk, és hozzáadjuk a kiválasztott hatóanyagot, majd adott esetben megszárítjuk a kapott inkluziós vegyület oldatát önmagában ismert módon. Az oldatképzés 15-35 °C közötti hőmérsékleten játszódhat le. A hatóanyagot előnyösen részletekben adjuk az oldathoz. A víz fenti anyagokon kívül fiziológiásán összeférhető vegyületeícet, például nátrium-kloridot, kálium-nitrátot, glükolt, mannitot, szorbitot, xilitet vagy puffereket, például foszfát-, acetát- vagy citrát-puffereket is tartalmazhat. A találmány szerint a ß -eiklodextrin-éterek felhasználásával orális, parenterális vagy topikális felhasználásra alkalmas készítményeket állíthatunk elő, péládul infúziós és injekciós oldatokat, cseppeket (például szemcseppeket és orrcseppeket), spray-ket, aeroszolokat, szirupokat és gyógyfürdőket. A vizes oldat a fentieken kívül megfelelő fiziológiailag alkalmas tartósítószereket, például kvaterner ammónium-szappanokat vagy klór-butanolt is tartalmazhat. Szilárd készítmények előállításához az inkluziós vegyületek oldatait szokásos módszerekkel megszárítjuk. így például a vizet elpárologtathatjuk egy forgó bepárlóval vagy liofilizálással. A maradékot elporítjuk és adott esetben további inert segédanyagok hozzáadásával bevonat nélküli vagy bevonatot tartalmazó tablettákká, kúpokká, kapszulákká, krémekké vagy kenőcsökké készíthetjük ki. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A példákban említett foszfát-pufferoldat pH-ja 6,6 és a következő összetételű: KH2PO4 68,05 g NaOH 7,12 g víz 5000,0 g A példákban az összes százalék tömegszázalékot jelent. 1. pe'WűFoszfát-puffer oldatban hidroxietil-ßciklodextrint (MS=0,43) oldottunk. Különböző oldatokat készítettünk úgy, hogy a komplexképző anyag koncentrációját lépésenként 1-1%-kal növeltük egészen 1% eléréséig Ezeknek az oldatoknak 3 ml-ét 5 ml-es, a vizsgálandó hatóanyagot tartalmazó szegecsfejű üvegekbe mértük. Miután az oldatot 24 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten ráztuk, egy membrán filteren keresztül (0,22 |jl) szűrtük, és a feloldott hatónayag tartalmat spektrofotometriásán határoztuk meg. Az 1., 3., és 4. ábra mutatja a hatóanyag koncentráció növekedését az oldatban a komplexképző anyag koncentrációjához viszonyítva. Az 1. ábrán a hatóanyag indometacin, a 3. ábrán piroxicám, míg a 4. ábrán diazepám a 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
