200941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívkoszorúér és agyi érrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas, hatóanyagként N-karboxi-alkil-dipeptid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200941 B A találmány tárgya eljárás szívkoszorúér és agyi érrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas, hatóanyagként N-karboxi-alkil-dipeptid-származékokat tartalmazó, új gyógyszerkészítmények előállítására. Számos angiotenzin átalakító enzim inhibitor ACE-inhibitor] ismert évek óta mint vérnyomáscsökkentő szer, amelyek hatása a renin-angiotenzin rendszer blokádján alapszik. Kiváltképpen behatóan vizsgálták a D-2-metil- 3-merkapto-propanoil-L-prolint, amely a captopril kereskedelmi néven, valamint az I-H-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-S-alanin-S-prolint, amely az enalapril néven ismeretes. Néhány éve azt találtuk, hogy főképpen a captopril további hatásokkal is rendelkezik. így ez a vegyidet hatásosnak mutatkozik reumatoid ízületi gyulladás, Raynaud-szindrómák, depressziók, szívelégtelenség és fájdalmak, például migrén kezelésében. Meglepő módon azt találtuk, hogy a nyilvánosságra hozott 116 842 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti vegyületek, amelyek az angiotenzin átalakító enzimet gátolják és amelyek szerkezete a captoprilétől és az enalaprilétől alapvetően eltér, erős szívvédő és agyvédő hatást fejtenek ki. A találmány tárgya eljárás hatóanyagként a nyilvánosságra hozott 116 842 számú európai szabadalmi bejelentés szerint (I) általános képletű vegyületet - a képletben a csillaggal jelölt szénatomok L-konfigurációjúak, R1 fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és az A gyűrű a piridilcsoporttal együtt 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridil-, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridil- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridil-csoportot alkot -vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot szívkoszorúér és/vagy agyi érrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Az „ismert eljárással előállított kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra került eljárásokat jelenti. A szívvédő hatás alatt oxigénhiány hatására jelentkező szívkárosodás elhárítását értjük. Az oxigénhiány nem kielégítő vérellátás hatására angina pectoris rohamoknál és szívizom elhalásnál jelentkezik. A korlátozott vérellátás időtartamától és kiterjedésétől függően a szívizom sejtekben működési, metabolitikus és morfológiai változások következnek be. Az oxigénhiány összetett eredetű következményei alapvetően két, lényegesen eltérő módszerrel befolyásolható: 1) A szív- és keringési rendszer különböző paramétereinek olyan módosítása, hogy a szívnek kevesebb oxigénre van szüksége. 2) A szívizom sejtjeinek befolyásolása oly módon, hogy az oxigénhiányos időszakot jobban átvészeljék. Az első módszer szerint a szív- és a keringési 1 rendszer az angina pectoris ismert gyógyszereivel módosítható. A szakirodalomból ismeretes, hogy az ACE-inhibitorok az angiotenzin II-nek a keringési rendszerre kifejtett hatását antagonizálják, és a savét a vérnyomás csökkentésével és az erek tágításával tehermentesítik [Érti és munkatársai: Europ. J. Cion. Invest., 15,375 (1985)]. A szívvédés második lehetőségét - az iszkémiatolarencia növelése - csak az utóbbi időben gyakorolják. Az (I) általános képletű vegyületek a radiokalcium-vizsgálatban jelentős hatást mutatnak. Az ebben a vizsgálatban kifejtett hatás nem zárja ki a AEC-gátlást. A vegyületek azonban a vizsgálat szerint felülmúlják a captopril és enalapril összehasonlító vegyületeket. Izolált patkány aortán végzett vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek noradrenalin beadásának hatására a sejtközi kalciumszint fokozódását csökkentik, hasonlóképpen a sejtmembránnak káliummal való depolarizálása után a kalcium áramlását is. Ez a hatás azonban független a ARC-gátlástól. A prosztaciklin-anyagcsere befolyásolásának - mint a captopril esetében - sincs itt szerepe. Valószínűsíthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásspektruma a captopriltól és enalapriltól határozottan különbözik Szíwédő hatás Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik jelentékeny szívvédő hatást mutatnak, amit az alábbiak szerint határoztunk meg. 1. Ismert módon a miokardiális Ca2+-tartalom a mértéke a hipoxiás, illetve a toxikus pirokatechinamin-dózisokkal előidézett szívkárosodásnak [Higgins és munkatársai: Mol. Cell. Cardio. 10,427-438 (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol. 242,437-449 (1982): Felckenstein A.: Vorträge der Erlanger Physiol. Taging 1970. Edit Keidel, Springer Verlag, Berlin; Heidelberg; New-York, 1971]. Megfordítva a hipoxiás vagy izoprenalinnal előidézett miokardiális kalciumfelvétel gátlása a mértéke a kalciumantagonisták [Fleckenstein, lásd fent], kalmodulin-inhibitorok [Higgins, lásd fent] és más gyógyszerek, például ß-adrenolitikumok [Arndts: Arzneimittelforschung, 25,1279-1284 (1975)] szívvédő hatásának. A szívvédő hatást nem altatott patkányokon határoztuk meg, orális hatóanyagbeadás után, az Arndts (lásd fent) által ismertetett eljárással, és a kísérleti vegyületek hatóerejét mint H50-értéket adjuk meg. Ez az érték annak a dózisnak felel meg, amely a 30 mg/kg s.c. beadott izoprenalinnal előidézett miokardiális radiokalciumfelvételt 50%-ban gátolja. Ebben a kísérletben az alkalmazott vegyületek hatásosabbaknak mutatkoztak, mint a captopril és enalapril kereskedelmi termékek. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázat szemlélteti. Táblázat Vegyület Hso (mg/kg) A 0,63 D 1,32 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
