200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B 5, példa Nazális SMS-por előállítása 20 mg-onként 0,3 mg SMSac-t (azaz 0,25 mg szabad SMS-t) 19,7 mg mikrokristályos cellulózzal (Avicel PH 101) (az 5A példa esetében), illetve 5 laktózzal (az 5B példa esetében) elegyítünk, és az így kapott port, amelynek részecskemérete szitálás után 38-68 jjl, kapszulába töltjük, amelyet befúvó 17 készülék segítségével nazálisán adagolunk. A biológiai hasznosulás vizsgálata majmokon A készítményeket 0,5 mg SMS-t tartalmazó dózisban, nazálisán adagoltuk 4 Rhesus-majomból álló csoportoknak. így az alábbi farmakokinetikai paramétereket kaptuk: 18 A példa sorszáma Cp max ng/ml tmax Óra A görbe alatti terület (AUC) (0-6 óra) ng/ml/óra 4A 23,60 0,25 37,25 1B 2,60 0,25 13,16 4B 9,54 0,25 24,80 5A 55,75 0,25 77,83 5B 19,96 0,25 32,14 6. példa Liofilizált nazális inszertum előállítása Az „A és „B liofilizált inszertumokat a 4. példához hasonló módon állítjuk elő az alábbi összetétellel: Komponensek mg (6A) mg (6B) SMSac 1,20 1,20 +5% felesleg 0,06 0,06 Laktóz 1,0 2,0 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel E5) 1,5 3,0 Polietilénglikol (molekulatömege 4000) 1,5 _ Injekcióra alkalmas vízzel 1,0 ml össztérfogatra kiegészítve Az 5 mm hosszúságú, 5 mm átmérőjű liofilizátumok mind lokálisan, mind szisztémásán jól tűrhetek. 7. példa Nazális porkészítmények előállítása Az „A és „B nazális porkészítményeket az alábbi összetétellel állítjuk elő: Komponensek mg (7A) mg (7B) SMSac 1,32 1,32 + 5% felesleg 0,07 Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101,38-68 mikronos 0,07 részecskemérettel) 18,61 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel E5,38-68 mikronos részecskemérettel) -18,1 összesen: 20 20 Ezeket a porokat körülbelül 300 adagolási egységnek megfelelő tételben úgy állítjuk elő, hogy az SMS-t a polimernek körülbelül negyedrészével összekeverjük, a keveréket szitáljuk, majd hozzáadjuk a polimer megmaradt részét, és az így kapott terméket alaposan elkeverjük. Kívánt esetben az SMS-t vizes-alkoholos közeg- 25 ben oldhatjuk, és ezt keverhetjük a polimerrel. Az így kapott szuszpenziót vagy oldatot liofílizálva vagy permetformában szárítva port kapunk. A por végső formájában a részecskék átmérője körülbelül 20 mikrontól körülbelül 250 mikronig 30 terjed. E porokat kapszulákba töltjük, amelyeket a befúvó készülék segítségével nazálisán adagolhatunk. A berendezés 4 működtetése 18 mg porban 1 mg SMS-t adagol. 35 A nazális porkészítmények mind lokálisan, mind szisztémásán jól tűrhetők. A 6. és 7. példában előállított készítmények biológiai hasznosulásának vizsgálata 40 E vizsgálatot 12 egészséges önkéntesen végeztük: a 6. példában előállított készítményt 3 nőn és 9 férfin, a 7. példában előállított készítményt 4 nőn és 8 férfin vizsgáltuk, akiknek átlagos életkora 26, illetve 27 év, átlagos testúlyuk 69 kg, átlagos testma- 45 gasságuk 175, illetve 178 cm volt. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat Tokiói Kiegészítésében (1975) (Federal Register 40,16 Ü56 old., 1975. április 9.) rögzített irányelvek szerint hajtottuk végre. A vizsgálatból kizártuk azokat az egyéneket, 50 akiknek a máj- vagy veseműködése károsodott volt, továbbá azokat, akik szívgyengeségben vagy folyadék- és elektrolitzavarokban szenvedtek. lüzártuk továbbá a terhes nőket és az allergiás tüneteket mutató egyéneket. A kizárást kiterjesztettük a szék- 55 rekedésben, hasmenésben, akut gyomor-bélrendellenességben vagy akut és krónikus színuszitiszben (melléküreggyulladásban) vagy légzőszervi megbetegedésekben szenvedő egyénekre. A vizsgálat megkezdése előtt 12-csatornás be- 60 rendezéssel elektroenkefalogramot (EEC-t) készítettünk. Laboratóriumi vizsgálattal megállapítottuk a vörösvérsejt-számot, a hemoglobin-tartalmat, a fehérjevérsejt-számot, az eritrociták ülepedési sebességét, a trombicitaszámot és a reggeli elfogyasz- 65 tása utáni vércukorszintet; a vérszérumban meghaló
