200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B tároztuk az összes fehérjemennyiséget, nátrium-, kálium-, kreatinin-, hugysav-, SGOT-, SGPT-, y- GT-, LDH-, alkálikus foszfatáz-, koleszterin-, bilirubin- és a-amiláz-tartalmat, és elektroforézist végeztünk; a vizeletben vizsgáltuk a pH-értéket, a fehéije- és glükóztartalmat és az üledéket. Mindezeket a vizsgálatokat a kísérlet előtt és után is elvégeztük. Valamennyi vizsgálati egyénen két adagolást végeztünk: 1. a 6A, illetve 7A példa szerinti készítmény alkalmazásával nazális inszertum vagy nazális por alakjában 1 mg szabad SMS-t adagoltunk; és 2. a 6B, illetve 7B példa szerinti készítmény alkalmazásával nazális inszertum vagy nazális por alakjában 1 mg szabad SMS-t adagoltunk. Az adagolást véletlenszerűen, keresztezett (corss-over) sorrendben végeztük. Az adagolások közé legalább háromnapos időközt iktattunk be. A készítményt reggel könnyű, fokkeintartalmú italok nélküli reggeli fogyasztása után adtuk. A nazális inszertumokat adagolóeszköz segítségével a jobboldali orrnyílásba adagoltuk. Nazális adagolás céljára a zselatinkapszulákat (porokat) - az asztma elleni gyógyszerek esetében általánosan használt - befúvó készülékbe helyeztük (Insuffator Intalnasal, Fisons). Négy fúvást adagoltunk felváltva a jobb- és baloldali orrnyílásba; a befúvást a jobboldali orrnyílásba kezdtük. Minden egyes befúvás után a vizsgálati egyén az adagolt port belclegezte. Adagolás előtt az egyik vizsgáló megtisztította a vizsgálati egyén orrüregeit (az egyén ülő helyzetében). Közvetlenül az SMS adagolása előtt, majd a készítmény adagolása után 5,10,15,20,30,40,50,60, 75 és 90 perccel, majd 2, 2,5,3,4, 5,6,8,10 és 11 órával vérmintákat vettünk. E mintákat a könyökvénába vezetett katéteren át vettük, és kémcsövekben jégen tartottuk, majd 15-30 epre múlva 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és a szérumot mélyhűtőben -20 °C hőmérsékleten tároltuk az elemzésig. A vérnyomást és a pulzusszámot közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt, majd 1,2,3,4,5,6 és 8 órával a készítmény alkalmazása után ellenőriztük. A szérumban (porok esetében), illetve a plazmában (inszertumok esetében) az SMS 201-995 koncentrációját radioimmun-mérőmódszerrel állapítottuk meg; e módszerrel 0,2-0,1 ng/ml koncentrációjú hatóanyag még kimutatható. A szérum- és plazmakoncentráció, valamint a halmozott vizeletürítés alapján meghatározott biológiai hasznosulás mértéke azt mutatja, hogy valamennyi készítménnyel elérhető a szérum terápiás SMS-koncentrációja, továbbá hogy bármelyik készítmény alkalmazható hosszú időtartamú klinikai kezelésre. Nazálisán (1,0 mg adagban) adagolt SMS farma-19 20 kokinetikai paraméterei (átlagértékek) 6A 6B 7A 7E példa Tmax (perc) 35,0 20,0 15,0 30,0 Cp (Tpiax)(ng/ml) 1,4 AUC* (0-720 perc) 2^ 26,1 3,2 (ng/ml/perc) 227,0 334,0 2066,0 560,0 v AUC = a görbe alatti terület (area under curve) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját előnyösen vizes oldat alakjában összekeverjük az orrnyálkahártyán való felhasználásra alkalmas ismert hígítószerrel vagy ismert hordozóval, és kívánt esetben a jelenlevő oldószert eltávolítjuk, majd kívánt esetben az így kapott terméket nazális adagolásra alkalmas adagolási egységgé alakítjuk vagy ismert nazális adagoló eszközbe töltjük. (Elsőbbsége: 1986.08.18.) 2. Eljárás az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját vízzel, egy izotonicitást beállító hatóanyaggal, előnyösen glükózzal, egy tartósítószerrel és kívánt esetben egy (II) általános képletű polioxialkilén-alkohol-éterrel - ahol RO egy hosszú szénláncú alkohol maradéka és jelentése egy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanol vagy egy szterin maradéka, előnyösen lanoszterol, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka, X jelentése 9-75, és n jelentése 2 vagy 3 - elegyítjük. (Elsőbbsége: 1986.11.10.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószerként vagy hordozóként laktózt, vízoldható polimert, előnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt vagy polietilén-glikolt használunk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet mikrokristályos cellulózzal, laktózzal vagy hidroxi-propilmetil-cellulózzal elegyítve porrá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.) 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet olyan porrá alakítjuk, amelynek 20 milligrammnyi mennyisége 0,2-1,6 mg oktreotid peptidet tartalmaz. (Elsőbbsége: 1986.08.18.) 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű oktreotid peptidet 10-200 mikron szemcseméretű porrá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.08.18.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 II
