200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B helyeztük; körülbelül 15-30 perccel később 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és a szérumot mélyhűtőben -20 °C hőmérsékleten tároltuk az elemzésig. A vizeletmintákat első alkalommal a készítmény adagolása előtt, majd 0-2 óra, 2-4 óra, 4-6 óra és 6-8 óra időközökben gyűjtöttük. Valamennyi vizeletminta térfogatát megmértük, és körülbelül 5 ml térfogatú vizeletet -20 °C hőmérsékleten fagyasztva tartottuk az elemzésig. A vérnyomást és a pulzusszámot közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt, majd 1,2,3,4,5,6 és 8 órával a készítmény alkalmazása után ellenőriztük. A szérumban és a vizeletben az SMS 201-995 koncentrációját radioimmun-mérőmódszerrel állapítottuk meg; e módszerrel 0,2 ng/ml koncentrációjú hatóanyag még kimutatható. Eredmények Az adagolt készítményeket a vizsgálati egyének jól tűrték; mellékhatást (az alhasi terület túlzott mozgékonysága, zsíros széklettel) a 12 beteg közül mindössze 4 beteget figyeltünk meg. E melléktünetek minden esetben enyhék voltak, és legfeljebb 2 órán át tartottak. A szérumkoncentráció és a halmazott vizeletürítés alapján meghatározott biológiai hasznosulás mértéke azt mutatja, hogy mindkét készítménnyel elérhető a szérum terápiás SMS-koncentrációja, továbbá hogy bármelyik készítménnyel végzett nazális kezelés alkalmas a hosszú időn át történő klinikai használatra. 3. példa Folyékony SMS-orrpennet Előállítását az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan végezzük. Összetétele: 15 Komponensek mg/mgl 1. SMSac 11,55* + 5% felesleg 0,55 2. Glükóz 50 3.0,1 n sósav 4. Benalkónium-klorid 4,2 pH-ig 0,11 mg 5. Injekciós célra alkalmas vízzel 1,0 ml össztérfogatra kiegészítve ‘Megfelel 11 mg szabad SMS-nek 2,5 ml oldatot szén-dioxid gázatmoszférában 3,5 ml térfogatú, orrpermet-adagolóberendezéssel ellátott üvegbe helyezünk; az adagolóeszköz minden egyes alkalommal 1 mg szabad SMS-t bocsát ki. 4. példa SMS-t tartalmazó, liofilizált nazális inszertum Liofilizált inszertumot (orrdugaszt) állítunk elő az alábbi összetétellel: 16 Komponensek mg (4A) mg (4B) SMSac 0,316' 0,315' Laktóz 2,0 1,0 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat 606) 3,0-(Hidroxi-propil)-metil-cellu-lóz (Methocel E5) 1,5 Polietilénglikol (molekulatömege 4000) U 'Egyenértékű 0,25 mg szabad pepiiddel Nazális inszertum előállítása (hidroxi-propil)■ metil<ellulózból 30 g tiszta vizet 70 °C-ra melegítünk, és hozzáadunk 1,5 g (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (a 4A példa esetében), illetve 0,75 g (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és 0,75 g 4000 molekulatömegű polietilénglikolt (a 4B példa esetében). A szuszpenzióí szobahőmérsékeltre hűtjük, és hozzáadunk 1 g 0,074 mm finomságú laktózt (a 4A példa esetében), illetve 0,5 g laktózt (a 4B példa esetében). Az SMS oldására 15 g tiszta vizet használunk. A folyadékot összekeverjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és az így kapott oldatot 0,2 mikron szűrőnyílású szűrőn szűr - jük, majd a szűrletet 0,1 ml-es tételekben alumíniumlemez 5 mm méretű üregeibe pipettázzuk. A lemezt 4 órán át -35 °C hőmérsékleten hűtjük, majd megindítjuk a liofilizálást 40 órán át -10°C-on, és 24 órán át +15 °C-on folytatjuk (a 4A példa esetében); illetve megkezdjük 66 órán át -10 °C-on, és folytatjuk 24 órán át +10 8C-on (a 4B példa esetében). Az így kapott liofilizált tömböket - a liofilizáló berendezés szobahőmérsékletre emelkedés után - a lemezből gondosan eltávolítjuk, és mindegyiket 1 ml térfogatú olyan fecskedőbe helyezzük, amely dugattyúval van ellátva, és amelynek a tűs végét a végétől számítva körülbelül 3 mm-re levágtuk. Minden egyes tömb tömege körülbelül 5 mg. Az így kapott inszertum stabilis, vízben könnyen oldható egységes liofilizátum, amelynek átmérője körülbelül 5 mm, és hosszúsága körülbelül 6-7 mm. Elektronmikroszkóppal megfigyelhető, hogy réteges lemezrendszerből áll, és párhuzamosan elhelyezkedő póruscsatornákat tartalmaz, amelyek átmérője körülbelül 5-10 mikron. A liofilizátum éle mintegy 50 mikron kiterjedésű, finom, habszerű, porózus szerkezetű réteg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
