200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B 13 14 A találmány szerinti eljárással előállított, orrnemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismerpermetként alkalmazható készítményeket az alábbi tétjük. Összetétele: 1. példa Folyékony orrpermet Komponensek Mennyiség/ml A készítmény végső alakjában A B SMSac 7,796 mg* 3,19 mg + 5% felesleg 0.390 mg 0,16 me 8,186 mg 3,35 mg Glukóz 50,0 mg 50,0 mg 0,1 n sósavval BenzalkóniumpH 4,20-ra pH 4,20-ra-klorid 0,11 mg 0,11 mg 5. Injekciós célra alkalmas vízzel 1,0 ml össztérfogatra kiegészítve •Megfelel 6,315 mg szabad SMS-nek Előállítása: Az 1., 2. és 4. komponenseket vízben a szokásos módon összekeveijük, és a szűrési veszteség pótlása céljából hozzáadjuk az SMSac 5% feleslegét. Ezután a 3. komponens hozzáadásával a pH-t 4,2-re állítjuk be, és a kívánt össztérfogat eléréséig vizet (5. komponens) adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,2 mikron nyílású szűrőn szűrjük, és szén-dioxid gázatmoszférában Rexo-edényekbe töltjük. Az így kapott oldat tiszta, színtelen, pH-értéke 4,2 ± 0,5, és alkalmas orrpermet adagolására olyan orrpermet-adagoló eszközben, amely körülbelül 0,095 ml térfogatú permetet bocsát ki permetegységenként (ez megfelel körülbelpl 0,6 mg szabad SMS-nek permetegységenként az 1A. példában, illetve 0,25 mg szabad SMS-nek permetegységenként az 1B. példában). 2. példa Folyékony orrpermet Az LA. példát követjük, azonban az előállítás első lépésében az 1., 2. és 4. komponensekkel együtt a végtérfogat 1 ml-ére számítva 3,0 mg porított Solulan C24 terméket [poli(oxi-etilén)-(24)-koIeszteril-éter] adunk a keverékhez. Az 1. és 2. példákban előállított készítmények biológiai hasznosulásának a vizsgálata E vizsgálatunkat - a Helsinki Nyilatkozat Tokiói kiegészítésében (1975) (Federal Register 40, 16 056. old., 1975. április 9.) rögzített irányelvek szerint - 12 egészséges önkéntes egyénen (4 nőn és 8 férfin, akiknek az átlagos életkora 31,5 év, átlagos testsúlyuk 68 kg, átlagmagasságuk 183 cm volt) végeztük. A vizsgálatból kizártuk azokat az egyéneket, akiknek a máj- vagy veseműködése károsodott; továbbá azokat is, akik szívgyengeségben vagy folyadék- és elektrolit-zavarokban szenvedtek. lezártuk továbbá a terhes nőket és az allergiás reakciókat mutató egyéneket. A kizárást kiterjesztettük a székrekedésben, hasmenésben, akut gyomor-bél-rendellenességekben vagy akut és krónikus szinuszitiszben (melléküreggyulladásban) vagy légzőszervi megbetegedésben szenvedő egyéneiére. 25 A vizsgálat megkezdése előtt 12-csatornás berendezéssel elektroenkefalogramot (EEC-t) készítettünk. Laboratóriumi vizsgálattal megállapítottuk a vörösvérsejt-számot, a hemoglobin-tartalmat, a fehérvérsejt-számot, az eritrociták ülepedési se- 30 bességét, a trombocitaszámot és a reggeli elfogyasztása utáni vércukorszintet; a vérszérumban meghatároztuk az összes fehérjemennyiséget, nátrium-, kálium-, kreatinin-, hugysav-, SGOT-, SGPT-, 7-GT-, LDH-, alkálikus foszfatáz-, kolesz- 35 térin-, bilirubin- és a-amiláz-tartalmat, és elektroforézist végeztünk; a vizeletben vizsgáltuk a pH-értéket, a fehérje- és glükóztartalmat és az üledéket. Mindezeket a vizsgálatokat a kísérlet előtt és után is elvégeztük. 40 Valamennyi vizsgálati egyénen két adagolást végeztünk: 1. az 1A példa szerinti készítmény alkalmazásával, nazális permet alakjában 0,6 mg szabad SMS-t adagoltunk; és 45 2. a 2. példa szerinti készítmény alkalmazásával, nazális permet alakjában 0,6 mg szabad SMS-t adagoltunk. Az adagolást véletlenszerűen keresztezett (corss-over) sorrendben végeztük. Az adagolások 50 közé legalább háromnapos időközt iktattunk be. A készítményt reggel könnyű, koffeintartalmú üdítőitalok nélküli reggeli elfogyasztása után adtuk. A vizsgálati egyéneket kioktattuk, hogy az orrpermetet felfelé tartott fejjel, a jobboldali orrüregbe ada- 55 golják. Adagolás előtt az orrüregeket az orr kifújásával megtisztították. A készítmény adagolása alatt és után a vizsgálati egyének 10 másodpercig visszatartották a lélegzetüket. Kielégítő vizeletürítés céljából valamennyi egyén óránként legalább 100 ml 60 vizet vagy teát fogyasztott. Közvetlenül az SMS adagolása előtt, majd a készítmény adagolása után 5,10,15,20,30,40,50,60, 75 és 90 perccel, majd 2, 2,5, 3, 4, 5 és 8 órával vérmintákat vettünk. E mintákat a könyökvénába 65 vezetett katéteren át vettük, és kémcsövekben jégre 8
