200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B A „nazális inszertumon olyan betétet (eszközt) ártünk, amelynek mérete és alakja alkalmas arra, bogy az orrüregben elhelyezzük, és ott megmaradjon; amelynek célja az orrüregben való elhelyezés; vagy amelyet úgy fomrmálunk vagy másképpen adaptálunk, hogy az orrüregben elhelyezve ott megmaradjon; vagy amelyet úgy alakítunk ki, hogy lényegében megegyező alakú legyen az orrüreg belső felületével; vagy amelyet olyan eszközzel látunk el, amely megkönnyíti az orrüregben való elhelyezését és/vagy megmaradását; vagy amelyet olyan eszközzel látunk el, amely az orrüregben való bevezetését elősegíti; vagy amelyet megfelelő utasítással látunk el az orrüregben való elhelyezés céljából. Az inszertum az orrüregben megmarad, az orrnyálkahártya váladéka átöblíti, és a hatóanyagot az orrüreg azonos helyén szabadítja fel. Célszerű nazális inszertum például az orrdugasz és a tampon. Az nszertum térfogatát és porozitást célszerűen úgy választjuk, hogy megmaradjon az orrüregben, de a légzést jelentős mértékben ne gátolja. A nazális inszertum célszerű mérete körülbelül 0,05-1 ml, például körülbelül 0,5-0,8 ml. Alakja megközelítően henger-, kúp-, kocka- vagy gömbszerű lehet. Az SMS-t az inszertum hordozhatja a felületén, például adszorpció útján vagy a belsejében, péládul úgy, hogy az inszertum felületén egy vagy több, nazális szempontból alkalmas hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve burkolatot, például szilárd vagy félszilárd bevonatot létesítünk. Ha az inszertum oldható vagy részben oldható anyagból például vízben oldható polimerekből vagy az orrüregben lebomló anyagból - például nazális szempontból alkalmas fehérjeszerű anyagból, így zselatinból - áll, akkor az SMS szilárd formában, például az inszertumon belül diszpergáit liofilizátum alakjában, például a mátrix teljes terjedelmében diszpergáit lioflizátum alakjában is jelen lehet. Az SMS-t a nazális inszertumba előnyösen abszorpció útján vezetjük be, és célszerűen az inszertum teljes terjedelmében eloszlatjuk. A találmány szerinti előállított inszertumok képesek a peptidet felszabadítani és az orrnyálkahártya felületére juttatni. Ebből a célból a nazális inszertumokat előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy alakjuk megegyezzék az orrüreg felületével például úgy, hogy lehetővé tegyék a legbensőbb érintkezést az inszertum és az orrnyálkahártya felülete között. Továbbá, ha az SMS az inszertumban például abszorbálva van, akkor az inszertumot alkotó anyag abszorpciós jellemzőinek olyanoknak kell lenniük, hogy lehetővé tegyék a peptid könnyű eljutását az inszertum felületére, amit követ a hatóanyag felvétel az inszertum felületéről az orrnyálkahártya által. Ha a hatóanyag az inszertum adszorbeált állapotban van, akkor az inszertum bármilyen alkalmas, például nazálisán elfogadható anyagból állhat, amely porózus mátrixot vagy hálót alkot, s amelynek közti térségeiben a peptid például abszorbeált állapotban lehet. Célszerűen rugalmas anyagot választunk, amely kényelmetlen érzés okozása nélkül simul az orrüregbe. Ez az anyag lehet valamilyen rostos termék, például vatta vagy valamilyen szivacsos anyag, például természetes vagy szintetikus szivacs. 5 Kívánt esetben az inszertum anyag némileg megduzzadhat, például az adagolás során térfogata körülbelül 50%-kal növekedhet. Az inszertum elkészíthető például vízben oldható polimerből. Ezt a polimert az orrnyálkahártya előnyösen könnyen nedvesítheti; az orrüregben biológiai úton leépülhet, sőt lassan, például egy vagy több nap alatt fel is oldódhat. Adott esetben az inszertum a hatóanyag dózisának felszabadulása után eltávolítható. Példa erre a liofilizált, abszorbeálható zselatinszivacs. Kívánt esetben a mátrix a hatóanyag adagjának felszabadulásakor vagy röviddel az után feloldódhat. Erre példaként megemlítjük a vízben oldható akrilát-polimereket és a cellulózt, továbbá egyes cellulóz-származékokat, például a (hidroxi-propil)-cellulózt és különösen a (hidroxi-propil)-metií-cellulózt. Alkalmazhatunk azonban vízben oldhatatlan, kristályos cellulózt is. A mátrix anyagának jellemzőit, például viszkozitását és molekulatömegét úgy kell megválasztanunk, hogy a mátrix könnyen kezelhető és tárolható legyen. Amennyiben (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, akkor ennek molekulatömege általában körülbelül 9000-15 000, és 2%-os oldatának a viszkozitása például körülbel 4-15 cp. A nazális inszertum előnyösen készíthető zselatinszivacsból. Ennek jellemzése megtalálható az Egyesül Államok Gyógyszerkönyvében (az abszorbeálható zselatinszivacsokról szóló részben). Előnyösen alkalmazhatunk olyan zselatinszivacsot, amelyet péládul sebészeti beavatkozások során vérzéscsillapításra alkalmaznak. Az ilyen szivacsokat például úgy állítjuk elő, hogy tiszta zselatin vizes oldatát erélyes keveréssel habbá alakítjuk, és a habot ellenőrzött körülmények megtartása mellett szivaccsá szárítjuk, majd a szivacsot vágással aprítjuk, és az így kapott szivacsdarabokat sterilizáljuk. Célszerűen körülbelül 5x5x5 mm-től körülbelpl 10 x 10 x 10 mm-ig terjedő méretű szivacsdarabokat alkalmazunk. Használat előtt a szivacsot kézzel összenyomjuk; a szivacs néhány óra alatt felszívódik. A találmány szerinti eljárással előállított nazális inszertumokban különösen előnyösen alkalmazhatjuk a Spongostan terméket (beszerehető az A/S Ferrosan cégtől, címe 5 Sydmarke®DK-2860 Soeborg, Dánia). Az inszertumok előállítására egyéb polimereket, például (hidroxi-propil)-cellulózt vagy poli(vinilpirrolidon)-t is használhatunk. Fentebb említettük, hogy az inszertum szerkezete előnyösen porózus; így a nyálkahártya váladéka átnedvesítheti az inszertumot, és a hatóanyag az inszertum pórusain át az orrüreg felületére diffundálhat. Az inszertum pórusainak átmérője például néhány mikrontól körülbelül 100 mikronig terjedhet, így például egy abszorbeálható, liofilizált zselatinszivacs pórusátmérője körülbelül 5-100 mikron, a pórusnagyság például körülbelül 5-10 mikron lehet. A szivacsos anyagban a pórusok tekervényesek is lehetnek. Ha az inszertumot liofilizálással állítjuk elő, akkor a pórusok megközelítőleg lineárisak lehetnek. Az inszertum előnyösen vízben oldható cukrot 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
