200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B 7 vagy ehhez hasonló töltőanyagot tartalmazhat, amely az inszertum stabilis szerkezetét biztosítja. Erre a célra alkalmas cukor péládul a laktóz, szacharóz és a mannit. A cukornak a többi anyaghoz viszonyított tömegaránya előnyösen körülbelül 0,1:1-től körülbelül 10:1-ig teljed. Az inszertum előnyösen vízben oldható polimerből áll; e célra alkalmas a (hidroxi-propil)-metilcellulóz és a laktóz. Elektronmikroszkópos felvételen látható, hogy a liofilizált minta pórusokat tartalmazó, lemezes rétegekből áll. A pórusok lényegében az egész mintára kiteijednek. Ha az SMS az inszertumban abszorbeálva van, akkor előnyösen hígított formában, például olyan készítmény alakjában visszük be, amely a hatóanyagot nazálisán elfogadható folyadékkal, hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza. Az ilyen készítmények a hatóanyagot célszerűen például oldat, szuszpenzió vagy diszperzió alakjában tartalmazzák. Az inszertumot előnyösen lényegében mikroorganizmusoktól mentes vagy steril körülmények között alakíítjuk ki. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a hatóanyag oldatát Iiofilizáljuk. Az inszertumot kialakíthatjuk a liofilizálási folyamat alatt vagy azt megelőzően. Ha az inszertumot a liofilizálási folyamat során alakítjuk ki, akkor ez az inszertum anyagának valamilyen oldatával végezhető. A liofilizálást alkalmas körülmények között előnyösen alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -100 °C-tól körülbelül -10 °C közötti hőmérséklettartományban a szokásos nyomáson, például körülbelül 1,33 Pa-tól körülbelül 27 Pa-ig terjedő nyomáson végezhetjük. A liofilizálás következtében igen finom pórusokból álló külső réteg keletkezhet, amely szivacsos lehet. E külső réteg vastagsága körülbelül 10-100 mikron lehet. Kívánt esetben e külső réteg kialakulása elkerülhető úgy, hogy a liofilizálást igen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre; a külső réteg azonban dörzsöléssel is eltávolítható. A találmány szerinti eljárással előállított nazális készítmények poralakúak is lehetnek, amelyek alapanyagként laktózt, vagy vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan vagy vízben oldható polimert tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vizet abszorbeáló, vízben oldható polimerek például: a poliakrilátok, így a nátrium-, kálium- és ammónium-poliakrilát; a cellulóz rövid szénláncú alkil-éterei, például a metil-cellulóz, a (hidroxi-etil)-cellulóz, a (hidroxi-propil)-cellulóz és a (karboxi-metil)cellulóz-nátriumsó; a poli(vinil-pirrolidon); az amilóz; valamint előnyösen például a 1000-8000 molekulatömegű polietilénglikol; és a (hidroxi-propil)metil-cellulóz. Vizet abszorbeáló és vízben oldhatatlan inszertum-alapanyagok például: a vizet abszorbeáló és vízben oldható cellulózok, így a mikrokristályos cellulóz, a cellulóz, az a-cellulóz és a térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó; a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan keményítők, például a (hidroxi-propil)-keményítő és a (karboxi-metil)keményítő; a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan Ä fehérjék, így a zselatin és a kazein; a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan mézgák, például a gumi' arábikum, a tragakantamézga és a glükomannán térhálósított vinil-polimerek, így a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a térhálósított karboxi-vinil-polimer vagy annak sója, a térhálósított poli(vinil-alkohol) és a poli(hidroxi-etil-metil-akrílát). A felsoroltak közül kívánatos a vizet abszorbeáló és vízben oldhatatlan cellulózok és a térhálósított vinil-polimerek alkalmazása; még kívánatosabb a vizet abszorbeáló, vízben oldhatatlan cellulózok alkalmazása; és különösen kívánatos a mikrokristályos cellulóz felhasználása. Az előnyös polimerek jellemzői megegyeznek azokkal, amelyeket fentebb a nazális inszertumokkai kapcsolatban megjegyeztünk vagy a nazálisán általánosan alkalmazható porok jellemzőivel. Az előnyösen alkalmazható (hidron-propil)metil-cellulózok metoxi-tartalma 28-30 tömeg%, (hidroxi-propoxi)-tartalma 7-12 tömeg%. Előnyösen alkalmazható például a Methocel ES termék. E termékek viszkozitása 2%-os vizes oldatban 20 °C- on 1-50 cP. Az előnyös polimer, azaz a mikrokristályos cellulóz átlagos polimerizációfoka körülbelül 200- 2000, előnyösen 200-300. A molekulatömeg átlagértéke előnyösen körülbül 20 000-től körülbelül 100 000-ig terjed, például 30 000-50 000. Átlagos részecskeátmérője előnyösen körülbelül 5 mikrontól körülbelül 80 mikronig terjed, például 30-70 mikron. Az előnyös átlagos részecskeméret 50 mikron. Átlagos sűrűsége célszerűen például körülbelül 260-300 g/liter. A mikrokristályos cellulózt célszerűen glükóz-alapú poliszacharidok - például természetes cellulóz - mechanikus kezelésével, adott esetben savas kezelésével állítjuk elő. Előállításuk megtalálható például a 2 978 446 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Mikrocellulózként előnyösen használható az Avicel^az FMC Corporation cég védjegyzett elnevezése). Eljárásunkban az Avicel PH 101 típust alkalmaztuk (beszerezhető az FMC Corporation cégtől, Marcus Hook, USA). E termék kielégíti a mikrokristályos cellulózzal szemben az USP/National Formulary XXI-ban támasztott követelményeket. A poralakú nazális készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az SMS-t a részecskékkel, például a polimer alapanyaggal a szokásos módon összekeveijük. A részecskék átmérője és/vagy fajlagos sűrűsége azonos a fentebb a mikrokristályos cellulózra megadott értékekkel. Kívánt esetben a porrészecskék bevonattal láthatók el. A polipeptid lehet oldatban, például vizes vagy alkoholos oldatban a részecskékkel való összekeverés során, és a következőkben az oldószert - például liofilizálással vagy permetszárítással - elpárologtatjuk. Ezt a szárítást a szokásos körülmények között hajthatjuk végre, például úgy, ahogyan ezt fentebb az inszertumokkal kapcsolatban leírtuk. így egy oktreotidból álló bevonatot kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a keveréket sajtoljuk vagy szemcsézzük, és ezt követően porítjuk és/vagy szitáljuk. Kívánt esetben a por előállítható inszertum alakjában, például ahogyan a fentiekben leírtuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
