200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 20094Ü B ra az SMS-t terápiásán alkalmazzák, például a fentebb említett betegségek kezelésére. Fentiek alapján a találmány eljárás az (I) képletű oktreotid pepiidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó nazális gyógyászati készítmény előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az oktreotid pepiidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját előnyösen vizes oldat alakjában összekeverjük az orrnyáikahártyán való felhasználásra alkalmas ismert hígítószerrel vagy ismert hordozóval, és kívánt esetben a jelenlevő oldószert eltávolítjuk, majd kívánt esetben az így kapott terméket nazális adagolásra alkalmas adagolási egységgé alakítjuk vagy ismert nazális adagoló eszközbe töltjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az (I) képletű oktreotid pepiidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó nazális gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy az oktreotid pepiidet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját vízzel, egy izotonicitást beállító hatóanyaggal, előnyösen glükózzal, egy tartósítószerrel és kívánt esetben egy (II) általános képletű polioxialkilén-alkohol-éterrel - ahol RO egy hosszú szénláncú alkohol maradéka és jelentése egy 12-16 szénatomot tartalmazó alkanol vagy egy szterin maradéka, előnyösen lanoszterol, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradéka, X jelentése 9-75, és n jelentése 2 vagy 3 - elegyítjük. Hígítószerként vagy hordozóként célszerűen laktózt, vízoldható polimert, előnyösen hidroxipropil-cellulózt vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt vagy polietilén-glikolt használunk. Az oktreotid pepiidet célszerűen mikrokristályos cellulózzal, laktózzal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal elegyítve előnyösen 10-200 mikron szemcseméretű olyan porrá alakítjuk, amelynek 20 milligrammnyi mennyisége 0,2-1,6 mg oktreotid peptidet tartalmaz. Mivel a nazális adagolás egyszerű és fájdalommentes, és szabályszerű időközökben ismételhető a betegnek okozott lényegesebb kellemetlenség nélkül, a találmány lehetővé teszi a fentebbbi igény kielégítését. A találmány szerinti eljárással előállított nazális készítményeket a betegek meglepően jól tűrik, mert ezek a készítmények az orrnyálkahártya csillószőreire csak minimális hatást gyakorolnak. Az előbbiek alapján a találmány révén az alábbiak valósíthatók meg: i) módszer oktreotid (SMS) adagolására egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára például olyan betegségek kezelése céljából, amelyek kóroktanilag a növekedési hormon fokozott elválasztásában állnak vagy azzal kapcsolatosak; továbbá a fentiekben említett gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére, amely módszer abban áll, hogy az oktreotidot (SMS-t) nazális úton adagoljuk; ii) oktreotidot (SMS-t) tartalmazó, nazális gyógyászati készítmény; és iii) eljárás nazális gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy az oktreotidot (SMS-t) 3 nazális vivőanyagokkal keverjük. A gyógyászati készítmények a szokásos módc állíthatók elő olyan vivőanyagok segítségével, ame lyek az orrnyálkahártyával összeegyeztethetők, amint ezt az alábbiakban leíijuk. A gyógyászati készítményeket úgy formálhatjuk, hogy alkalmasak legyenek az orrnyálkahártyán történő helyi adagolásra, és képesek legyenek biztosítani az SMS szisztémás hatását. A gyógyszerkészítmények folyékonyak vagy poralakúak lehetnek; készítményként inszertumot (az orrüregbe helyezett betétet) is alkalmazhatunk. A fenti ii) pontban meghatározott készítmények például olyan folyékony készítmények, amelyek az SMS-t az orrnyálkahártyára juttatható folyékony hígítószerrel vagy vivőanyaggal együttesen tartalmazzák. Az ilyen készítményeket előnyösen orrpermet vagy orrcsepp alakjában történő adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. A fenti ii) pontban meghatározott folyékony készítmények elsősorban vizes oldatok. Nazális alkalmazás céljára ezeknek az oldatoknak a pH-értéke előnyösen enyhén savanyú, például körülbelül 4 és 5 közötti. A megfelelő savas pH-értéket célszerűen sósav vagy más, megfelelő ásványi vagy szerves sav hozzáadásával érhetjük el. A nazális adagolás céljára ezeknek a készítményeknek előnyösen izotóniásnak vagy lényegében izotóniásnak kell lenniük. A megfelelő izotóniás jelleg elérése céljából adalék ként előnyösen nazális szempontból elfogadható cukrokat - például glükózt, mannitot vagy szorbizot - vagy nazális szempontból elfogadható szervetlen sókat, főként nátrium-kloridot alkalmazunk. A ta lálmány értelmében a megfelelő izotóniás jelleg elérésére adalékként előnyösen glükózt, ribózt. mannózt, arabinózt, xilózt vagy más aldóz-cukrot vagy glükózamint alkalmazunk. A találmány szerint előállított készítmények egyéb, ismert komponenseket és vivőanyagokat, például stabilizálószereket és/vagy tartósítószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított készítményekben tartósítószerként előnyösen nátrium-(metil-merkuri-tioszalcilát)-ot (tiomerzált) és benzalkónium-kloridot használunk. Ezeket a tartósítószereket előnyösen körülbelül 0,05-0,2 mg/ml, például körülbelül 0,1 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk. A találmány révén lehetővé válik továbbá olyan szilárd, porózus nazális inszertum előállítása, amely diszpergált SMS-t tartalmaz. A találmány vonatkozik továbbá olyan szilárd, nazális inszertum előállítására is, amely zselatinból és/vagy (hidroxipropi!)-metil-cellulózból és abban jelenlévő SMS bői álló, porózus mátrixot tartalmaz. A nazális inszertum bármilyen célszerű módszerrel előállítható, például úgy, hogy a) az SMS-t a zselazinból és/vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló, porózus mátrix teljes egészében eloszlatjuk, például úgy, hogy egy mátrix képzésére alkalmas polimert és SMS-t tartalmazó folyadékot liofilizálunk; vagy b) az SMS-t a nazális inszertum teljes egészében eloszlatjuk, például úgy, hogy egy vizes oldattal például szobahőmérsékleten egy szivacsot átitatunk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
