200923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nicorandilt tartalmazó percutan felszívódást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200923 B 13 14 A kapott tapasz tapadó rétegében a komponensek (nicorandü, nicorandil-oxalát és oxálsav) eloszlása egyenletes, a közepes átmérő 22 jj,m, a nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm. 1.13. példa 1,4-cisz-polibutadién 55 tömegrész Természetes gumi 15 tömegrész Terpén gyanta 30 tömegrész 10 Nicorandil 3 tömegrész Fumársav 3 tömegrész Az alapanyag 55 súlyrész 1,4-risz-polibutadiént, 15 tömegrész természetes gumit és 30 tömegrész 15 terpén gyantát tartalmaz. A fenti alapanyag oklohexánnal készített 20 t%-os oldatát, nicorandil 75 tömegrész tetrahidrofuránnal készített oldatát, nicorandil 75 tömegrész tetrahidrofuránnal készített oldatát és a fumársav ciklohexánnal készített szusz- 20 penzióját összekeverjük. így olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a hatóanyagok (nicorandil, nicorandil-fumarát és fumársav) eloszlása csaknek teljesen egyenletes. Ezután a szuszpenzióból az 1.9. példa szerint tapaszt készítünk. A kapott tapasz 25 olyan tapadó réteget tartalmaz, amelyben a hatóe 12 |i.m. A nicorandil anyagok közepes átmérőj mennyisége 0,283 mg/cm2. Fumársav 3 tömegrész Az 1.13. példa szerint járunk el, kivéve, a tHF használatát, amelyben az alapanyagot oldottuk fel. 2. táblázat A példa száma Megmaradó mennyiség AUG»8 (%) (50 °C x 1 hét) ng.óra/ml) 1.9. 1.10. 1.11. 1.12. 1.13. 1.14. 99.4 731 91.5 851 993 381 99,1 607 99.7 893 96.8 1002 1.4. összehasonlító példa 2,1 893 1.5. összehasonlító példa 3,2 1080 2.1. példa: Kenőcs készítmény Nicorandil 2 tömegrész l-Dodexil-azacikloheptán-2-on 5 tömegrész Kenőcs alapanyag 93 tömegrész 1.14. példa 30 1,4-c/sz-poíibutadién 55 tömegrész T ermészetes gumi 15 tömegrész T erpén gyanta 30 tömegrész Fumársav 3 tömegrész 35 Az 1.13. példa szerint járunk el, kivéve, hogy az alapanyagot ciklohexán: THF = 1:1 arányú oldószerelegyben oldjuk fel. A kapott tapaszban a hatóanyag részecske közepes átmérője 4,2 jun, eloszlá- 40 sa teljesen egyenletes a tapadó rétegben. A nicorandil tartalom 0,283 mg/cm2. 1.4. összehasonlító példa Polibutil-akrilát 100 tömegrész Nicorandil 3 tömegrész Szalicilsav 3 tömegrész Az 1-9. példa szerint járunk el, kivéve, hogy a 50 szilikon gumi fireonnal készített oldata helyett poli(butil-akrilát) 20 t%-os etil-acetátos oldatát használjuk. A kapott tapasz tapadó rétegében a hatóanyag eloszlása egyenletes. A nicorandil tartalom 0,283 mg/cm2. 55 A kapott tapaszban a részecske átmérő 1,7 jjjm. A hatóanyag eloszlása a tapadó rétegben egyenletes, a nicorandil mennyisége 0,283 mg/cm2. 1.5. összehasonlító példa 60 1,4-cijz-polibutadién Természetes gumi Terpén gyanta Nicorandil 55 tömegrész 15 tömegrész 30 tömegrész 3 tömegrész 65 2 súlyrész nicorandilt 5 tömegrész AZONE-nal összekeverünk és a keverékhez őrlő berendezésben vákuum alatt a kenőcs alapanyagot fokozatosan addig keverjük hozzá, míg homogén kenőcsöt kapunk. A kenőcsben a nicorandil közepes átmérője 25 gm. A kapott kenőcsöt levegőmentesen lezárt műanyag tartóban 50 °C-on 2 héten át tároljuk. Ezután nicorandil tartalmát meghatározzuk és a visszamaradó nicorandil mennyiségét kiszámítjuk. Független kísérletben 0,5 g frissen készített kenőcsöt egy patkány hátára 4x4 cm-es felületen - előzetesen borotválással szőrtelenítettük - egyenletesen szétkenünk és 48 óra múlva kiszámítjuk a vérkoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti területet, azaz az AUC48 értéket (ngxó/ml). Továbbá az AUC48 [visszamaradó rész (%)/100] értéket az ún. stabilitási paramétert is számítjuk. Ugyanilyen méréseket és számításokat végeztünk a 2.2. és 23. példák, valamint a 2.1.-2.3. öszszehasonlító példák esetében is. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. 2.1. összehasonlító példa A 2.1. példa szerint járunk el kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - poli(oxi-etilén) (9) - lauril-étert használunk. 2.2. példa: Kenőcs készítmény Nicorandil-fumarát 3,1 tömegrész AZONE 8 tömegrész Kenőcs alapanyag 88,9 tömegrész 8 súlyrész AZONE-t 3,1 tömegrész nicorandillal 8
