200923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nicorandilt tartalmazó percutan felszívódást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200923 B 15 16 összekeverünk és a keverékhez őrlő berendezésben vákuum alatt a kenőcs alapanyagot fokozatosan addig keverjük hozzá, míg homogén kenőcsöt kapunk. A kenőcsben a nicorandil közepes átmérője 30 p.m. 2.2. összehasonlító példa A 2.2. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - poli(oxi-etilén) (6) - szorbit-monoleátot használunk. 10 2.3. példa: Kenőcs készítmény Nicorandil 2 tömegrész AZONE 5 tömegrész 15 Fumársav 2 tömegrész Kenőcs alapanyag 91 tömegrész 2 súlyrész nicorandilt 5 tömegrész AZONE-nal összekeverünk, és a keverékhez őrlő berendezés- 20 ben vákuum alatt a kenőcs alapanyagot addig adjuk hozzá, míg homogén kenőcsöt nem kapunk. A hatóanyag (nicorandil, nicorandil-fumarát és fumársav) közepes átmérője 15 g.m. 2.3. összehasonlító példa 25 A 2.3. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett lauril-dietanolamidot használunk. nicorandil mennyisége a tapaszban 0,45 mg/m2. ' A fenti tapasszal az 1.1. példában ismertetett próbát végezzük el. A 2.5. példában és a 2.4., 25. összehasonlító pél- 5 dákban a fentiek szerint járunk el. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze. 2.4. összehasonlító példa A 2.4. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - oleoil-szarkozint használunk. 2.5. példa Polivinil-izobutil-éter) 70 tömegrész Poli(vinil-etil-éter) 30 tömegrész Nicorandil-fumarát 7,75 tömegrész AZONE 5,53 tömegrész A 2.4. példa szerint járunk el, kivéve, hogy 5 tömegrész nicorandil helyett 7,75 tömegrész nicorandil-fumarátot (közepes átmérője 12 p,m) használunk. A kapott tapasz 0,44 mg/cm2 nicorandilt tartalmaz. 2.5. összehasonlító példa 3. táblázat A példa Megmaradó AUV48 Stabilitási 11. 2.1. összehasonlító 63,0 23400 14742 v példa 133 17200 2288 2.2 2.2. összehasonlító 92,2 26842 24748 példa 263 13310 3500 23. 23. összehasonlító 90,6 24760 22433 példa 3,9 27918 1089 2.4. példa Poli(vinil-izobutil-éter) 70 tömegrész Poli(vinil-etil-éter) 30 tömegrész Nicorandil (közepes átmérője: 13 gjn) 5 tömegrész AZONE 5,53 tömegrész 70 tömegrész poli(vinil-izobutil-éter)-t (kereskedelmi neve: Lutonal IC 125; BASF) és 30 tömegrész poli(vinil-etil-éter)-t (Lutonal A50; BASF) áklohexánnal készített 15%-os oldatához 5 tömegrész nicorandil és 5,53 tömegrész AZONE ciklohexánnal készített szuszpenzióját adjuk, a kapott szuszpenziót keveijük. Az így kapott szuszpenzióban a nicorandil csaknem teljesen egyenletesen diszpergálódik. E szuszpenziót poli(etilén-tereftalát) kioldó belső falra visszük fel úgy, hogy szárítás után rétegvastagsága 100 jxm legyen. A képződött tapadó felületet polietilén hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz tapadó rétegében a nicor andul eloszlása egyenletes, közepes átmérője 13 g,m. A 30 A 2.5. példa szerint járunk el, kivéve, hogy AZONE helyett - de azzal azonos mennyiségben - lauroil-dietanolamidot használunk. 4. táblázat 35 ---------------------------------------------------------------A példa Megmaradó AUC48 Stabilitási száma mennyiség (ng,ó/ml) paraméter (50 °C x 1 hét) 40 2.4. 2.4. összehasonlító 58,3 8870 5171 példa 13 9182 110 2.5 2.5. összehasonlító 90,7 7920 7183 45 példa 4,0 8497 340 A 3. és 4. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények stabilitási paraméterei - így a reiduális arány (a hatóanyag stabilitási 50 indexe) 1/100-ának az AUC48 (a hatóanyag felszívódási indexe) értékkel képzett szorzata - magas értékek. 55 60 3.1. példa 1,4-cwz-polibutadién Természetes gumi Terpén gyanta Nicorandil Fumársav Izopropil-mirisztát N-lauril-szarkozin 80 tömegrész 20 tömegrész 20 tömegrész 10 tömegrész 10 tömegrész 53,7 tömegrész 537 tömegrész A 80 tömegrész 1,4-c/sz-polibutadién, 20 tömeg- 65 rész természetes gumi és 20 tömegrész terpén gyan-9
