200923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nicorandilt tartalmazó percutan felszívódást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200923 B corandil felszívódását elősegítő hatása azonban még nem volt ismert. Gyógyszerkészítményhez a teljes tömegre vonatkoztatva legfeljebb 10 t%-ban, előnyösen 2-6 t%-ban használhatjuk. Fentiekben említett felszívódást fokozó zsírsavésztereket amidkötést tartalmazó vegyülettel kombinálva használhatjuk. E zsírsav-észtereket zsírsavak alkohollal végzett reakciójával állítjuk elő. Előnyösen a zsírsav komponens szénatomszáma 10- 18, az alkohol komponensé 1-20. Ilyen zsírsavak például az alábbiak: kaprinsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, olajsav, szebacinsav, adipinsav stb.; alkoholok pedig a következők: metanol, etanol, propanol, izopropanol, glicern stb. Zsírsav-észterekre - amelyek a fenti zsírsavakból és alkoholokból keletkeznek - az alábbiakat nevezzük meg példaként: izopropil-kaprát, propil-laurát, oktadecil-mirisztát, mirisztil-mirisztát, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, etil-sztearát és metilszebacát. Különösen előnyösek az izopropil-mirisztát és az iropropil-palmitát. A készítmény-alapanyag tömegét 100%-nak tekintve a zsírsav-észterek legfeljebb 801%, előnyösen 1-801% és különösen előnyösen 10-601% mennyiségben lehetnek jelen. Az a tény ismert az irodalomból, hogy zsírsavésztert propilén-glikollal lehet kombinálni és ily módon a nicorandil felszívódását elősegítő anyaghoz lehet jutni (107th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, Proceedings 841. o. 1987. március 10.). Amidkötést tartalmazó vegyületként az (I) általános képletű N-acil-szarkozinokat említjük meg - ahol a képletben R1 jelentése 5-17 szénatomos alifás szénhidrogén csoport -, amelyekben a szarkozin (N-metil-glicin) aminocsoportjának nitrogénatomján 6-18 szénatomos acilcsoport helyettesítő van jelen. Az (I) általános képletű N-acil-szarkozinok 6-18 szénatomos zsírsavak szarkozin-származékai. E vegyületek előállításához például az alábbi zsírsavak jönnek számításba: kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelarginsav, kaprinsav laurinsav, mirisztinsav, plamitinsav, margarinsav, sztearinsav, hexadekánsav, oleinsav, linolénsav. Az N-acil-szarkozin-származék sóját szintén használhatjuk. N-Acil-szarkozinszármazékként különösen előnyös a laurinsav-származék, lauroil-szarkozin, valamint ennek sója. Az N-acil-szarkozin származékból, az alapanyag tömegét 100 résznek véve legfeljebb 30 t%-ot, előnyösen 0,01-30 t%-ot, különösen előnyösen 0,5-10 t%-ot kell használni. Amidkötést tartalmazó vegyületként továbbá a (II) általános képletű zsírsav-monoetanol-amidokat és a (III) általános képletű zsírsav-dietanolamidokat is használhatunk, ahol a (II) és (III) általános képletekben R , illetve R3 jelentése 5-17 szénatomos alifás szénhidrogén csoport. A (II) általános képletű zsírsav-monoetanolamidok zsírsavakból monoetanol-aminnal, a (ül) általános képletű zsírsav-dietanol-amidok zsírsavakból dietanol-aminnal képződnek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek előállításához 6-18 szénatomos (ennek megfelelően R2, illetve R3 jelentése 5-17 szénatomos csoport) zsírsavakat használhatunk. Ilyen zsírsavak például az alábbiak: ok-5 tánsav, kaprinsav, laurinsav, mirisztinsav stb. Kókuszdió olajból származó zsírsavak szintén alkalmasak (a kókuszdió olaj a fenti vegyületek keveréke). A (II), illetve (III) általános képletű vegyületként különösen előnyös a lauroil-monoetanolamid, illetve a lauroil-dietanolamid. Amidkötést tartalmazó vegyületként a fenti (II) vagy (ül) általános képletű vegyületből alkilén-oxid hozzáadásával képződő vegyületeket (azaz zsírsavak polioxialkilén-mono-, illetve dietanol-amidjait) is használhatjuk. Az alkilén-oxidból 1-40, előnyösen 2-20 mólt használhatunk. Az „1 mól alkilénoxid hozzáadása kifejezés azt jelenti, hogy a zsírsavmonoetanol-amid-származékok esetében 1 mól alkilén-oxidot adunk az adott molekulában lévő hidroxilcsoportra vonatkoztatva, illetve a dietanolamid-származékok esetében a két hidroxilcsoport mindegyikére vonatkoztatva adun 1 mól alkilénoxidot. Alkilén-oxid vegyületként etilén-oxid alkalmas. A fentiekben említett N-acil-szarkozint, zsírsavak mono- és -dietanol-amidjait, zsírsavak monoetanol-amidjainak alkilén-oxiddal képződő adduktjait és zsírsavak dietanol-amidjainak alkilén-oxiddal képződő adduktjait egymással összekeverhetjük, a keverékben így két vagy több vegyület lehet jelen, valamint a fenti zsírsav-észterek hozzáadásával kapott keverékben használhatjuk. Az amidkötést tartalmazó vegyületek, az alapanyagot 1001%nak véve, legfeljebb 30 t%-ban, előnyösen 0,5-10 t%-ban, különösen előnyösen 0,5-10 t%-ban lehetnek jelen, egy amidkötést tartalmazó vegyületként vagy amidkötést tartalmazó vegyületek keverékeként. Felszívódást fokozó anyag alkalmazásával a nicorandil(só) sokkal gyorsabban szívódik fel a bőrön keresztül. Az alapanyag tömegét 100 t%-nak véve, a felszívódást fokozó anyag legfeljebb 100 t%-nyi, előnyösen 1-100 t%-nyi mennyiségben lehet jelen. Amennyiben felesleget használunk, az alapanyaggal való kompatibilitás rosszabbodhat és a tapasz készítmény tapadási készsége csökkenhet. Tapasz készítmény esetében használandó hordozó anyagot az alapréteg felületére vihetjük fel; másrészt nincs különösebb korlátozás a flexibilis anyagok használatát illetően, feltéve, ha a flexibilitás megfelelő ahhoz, hogy a tapasz használatakor a bőrfelületen semmilyen fizikálisán kellemetlen érzet ne alakuljon ki. Például poliolefinből, poliuretánból, poli(vinil-alkohol)-ból, poli(vinilidén-klorid)-bóí poliamidból, etilén-vinil-acetát kopolimerből, gumiból stb. készített filmeket, lapokat nem szőtt és szőtt szövetet használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt az alábbi módon is előállíthatjuk. Először porított vagy szilárd nicorandil(só)-ból golyós vagy fúvókás malomban vagy ehhez hasonló más módon a kívánt méretű granulátumot állítjuk elő. Ezután az alapanyagot egy, a nicorandil(só)-t rosszul és az alapanyagot jól oldó oldószerben feloldjuk, majd az előbbiek szerint előállított, kívánt méretűre aprított nicorandil(só)-t az oldatban egyenletesen diszpergáljuk. Az alapanyagot a készítmény típusa (tapasz vagy kenőcs) szerint választjuk meg. Tapasz előállításakor a szuszpenziót 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
