200923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nicorandilt tartalmazó percutan felszívódást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200923 B egy hordozó anyag felületére rákenjük, majd szárítjuk, és így tapadó réteget kapunk. Eljárhatunk azonban olyan módon is, hogy a fenti szuszpenziót alkalmas választó papírra visszük fel, majd rászárítása után a kapott tapadó réteget a fenti hordozó anyag felületére kenjük. Kenőcs készítményt keveréses módszerrel állíthatunk elő, olyan módon, hogy a fenti nicorandil(só) granulátumot vagy a kívánt részecske méretű őrleményt közvetlenül az alapanyaggal és kívánt esetben más egyéb segédanyaggal, így például felszívódást fokozó szerrel összekeverjük vagy más módszer szerint is eljárhatunk, így például a szuszpenzióból az oldószert csaknem teljesen eltávolítjuk stb. Azokat a gyógyszerkészítményeket, így például tapasz készítményeket, amelyek az alapanyagban nicorandil(só) kristályokat tartalmaznak diszpergálva, úgy állíthatjuk elő, hogy a nicorandil(só)-t, az alapanyagot stb. teljes oldással rávisszük valamilyen hordozóra, majd az oldószert eltávolítjuk. Ennek a módszernek azonban több hiányossága is van, így például nicorandil(só) a tapadó mátrixból a tapadó réteg felületére kerülhet, ily módon a tapadó réteg tapadási készsége kisebb lesz, amely viszont a nicorandil(só) felszívódását csökkentheti, mert a nicorandil(só) nagy kristályai fokozatosan kiválnak; de más egyéb nehézségre is számíthatunk még. A fentiekben említett valamennyi módszer esetében, amelyben finom poralakú nicorandil(sót)-t használunk, az előállítás körülményeitől függően, így a tárolás során vagy diszperziós oldatban a nicorandil(só) részecskék egymáshoz tapadhatnak, és ez kényelmetlen. Ennek elkerülésére az alábbi módszert ajánljuk. Először is a nicorandil(só)-t egy megfelelő jól oldó oldószerben oldjuk fel. Jól oldó oldószerként például tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot stb. használhatunk. A nicorandil(só) koncentrációja kb. 1-401%. Ezután a fenti alapanyagot egy olyan oldószerben oldjuk fel, amelyben a nicorandil(só) rosszul, míg az alapanyagjói oldódik. Ilyen oldószerként például n-hexánt, ciklohexánt, n-pentánt, ciklopentánt, n-heptánt, cikloheptánt, toluolt, freont stb. használhatunk. Az alapanyag koncentrációja kb. 5-501%. Az alapanyag oldatából 100 tömegrészt a nicorandil(só) fenti oldatának 0,5-150 tömegrészével keverünk össze, amikoris keverés közben az oldatból a nicorandil(só) finom kristályok alakjában kiválik. A kivált nicorandil(só) közepes részecskemérete a nicorandil(só) koncentrációjától, az oldószer minőségétől, a hőmérséklettől stb. függ; a közepes részecskeméret általában 20-30 pjn. Abban az esetben, amikor tapasz készítményt kívánunk előállítani, használhatjuk a nicorandil(só) előbbi szuszpenzióját, oly módon, hogy a fenti hordozóra visszük, majd szárítjuk, végül az oldószerek (a fenti jól és rosszul oldó oldószerek) legnagyobb részét eltávolítjuk. Ezen a módon olyan tapasz készítményt állíthatunk elő, amelyben a nicorandil(só) finom kristályai az alapanyag rétegben találhatók. Tapasz készítményt olyan módon is előállíthatunk, hogy a fenti szuszpenziót megfelelő választó papírra visszük és szárítjuk, majd a képződött alapanyag réteget a fent említett hordozóra kenjük. Kenőcs készítményt olyan módon állíthatunk elő, hogy az oldó7 szereket a fenti nicorandil(só) szuszpenziójának betöményítése céljából eltávolítjuk. Az így kapott nicorandil(só) részecskék átmérője legalább 2 p.m, általában 2-50 jun, előnyösen 4-30 pjn. A fenti előállítási módszerekkel olyan nicorandil(só)-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására nyílik mód, amelyekben a részecskeátmérő egységes, továbbá a nicorandil(só) eloszlása az alapanyagban egyenletes. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazásának számos előnye van, így a nicorandil(só) stabilis marad, bomlása nem következik be, meghatározott sebességgel, megbízhatóan felszívódik a bőrön át, annak következtében, hogy a gyógyszerkészítményben a nicorandil(só) nagyobb része Gnom kristályok formájában egyenletesen van szétoszlatva. E módszerek esetében nem szükséges külön lépést beiktatni abból a célból, hogy a porított nicorandil(só)-t szitáljuk. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1.1, példa 8 Szilikon gumi 100 tömegrész Nicorandil (közepes átmérője: 12 gjn) 3 tömegrész Szilikon gumi (kereskedelmi neve Silascon 355 Medical Ahesive, Dow Corning Corp.) freonnal készített 50 t%-os oldatának 200 tömegrészében 3 tömegrész nicorandil dklohexánnal készült szuszpenzióját adjuk. Az elegyet keverjük, és így olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a nicorandul csaknem teljesen egyenletesen diszpergálódott. A szuszpenziót polietilén-tereftalát kioldó betétre visszük fel úgy, hogy a szárítás után rétegvastagsága 100 pjn legyen. A kapott tapadó réteget polietilénfiim hordozóra visszük fel. Az így kapott tapasz, olyan tapadó réteget tartalmaz, amelyben a nicorandil eloszlása egyenletes, közepes átmérője 12 pm, tartalma pedig 0,29 mg/cm. A tapaszt alumínium csomagba helyezzük, szárítószerrel együtt, majd leforrasztjuk és egy héten át 50 °C-on tároljuk. A tapaszban lévő nicorandil mennyiségét megmérjük és a megmaradt nicorandil mennyiségét százalékban kifejezve kiszámítjuk. Független kísérletben 3 cm x 3 cm méretű friss tapasz készítményt készítünk és egy patkány hátára tapasztjuk - előzőleg a patkány hátáról a szőrt leborotváljuk - és a tapaszt 48 órán át rajta hagyjuk. Ezután a vérkoncentrációt az idő függvényében ábrázoljuk, és a görbe alatti területet vagy AUC48 értéket (ng.óra/ml) meghatározzuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az 1.1.-1.8. példákban, illetve az 1.1.-1.3. összehasonlító példákban ugyanezen méréseket végeztük el és a kapott eredményeket szintén az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1.2. példa SIS 25 tömegrész Poliizoprén gumi 25 tömegrész 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
