200920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etodolac-hatóanyagot tartalmazó nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200920 B 2 cellulóz-tartalma 15 és 28 tömeg % között lehet. A hordozóanyagnak a tabletta kiszerelési forma teljes tömegére vonatkoztatott mennyisége 18 és 30 tömeg % közötti. A hatóanyag felszabadulási sebességét módosító anyagot úgy választjuk meg, hogy az a kiszerelési egységnek lúgos mikrokömyezetet nyújtson, és minimálisra csökkentse az etodolac oldhatóságának pH- függését a gasztrointesztinális szakaszon való áthaladás során. A felszabadulási sebességet módosító anyagnak fiziológiásán elfogadhatónak kell lennie, ilyen anyagok például a foszforsav primer, szekunder vagy tercier sói, vagy ftálsav-, citromsav-, borkősavsók, vagy az ilyen pufferképző sók elegyei. Előnyös a dinátrium-hidrogén-foszfát. A következő példákban részletesebben ismertetjük a találmány szerint előállított új terápiás tabletta-kiszerelési formákat. A példákban alkalmazott etil-cellulóz a Dow Chemical Company terméke (Midland, Michigen, USA). Ez egy szokásos típusú száraz anyag, amelynek viszkozitása 7 cps és etoxi-tartalma 48-49,5 %. A hidroxi-propil-metil-cellulóz ugyancsak a Dow Chemical Company terméke. Ez is száraz anyag, a Methocel Product Grade K100LV minőségnek megfelelő, hidroxi-propoxi-tartalma 7-8,6 tömeg %. A hordozóanyag (hidroxi-propil-metil-cellulóz és etil-cellulóz együttesen) mennyisége a tabletta készíményben 21-26,4 tömeg %. Az etil-cellulóz tömegaránya a hidroxi-propil-metil-cellulózhoz a tabletta készítményben 1—3,2:1-4,3. 1. példa 200 g etodolac-hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése Összetevő mg/tabletta Etodolac, mikronizált 200 Hidroxi-propil-metil-cellulóz, USP 75,0 Dinátrium-hidrogén-foszfát, USP 35,0 Laktóz, NF 18,0 Etil-cellulóz, NF 17,5 Magnézium-sztearát, NF 3,50 Talkum 1,00 A tabletta elméleti tömege: 350 Az etodolacot az etil-cellulózzal, hidroxi-propilmetil- cellulózzal, laktózzal, talkummal és a dinátrium-hidrogén- foszfáttal együtt szárazon elegyítjük, majd alkohol (denaturált 23A) és metilén-klorid oldószerelegyével granuláljuk. Ezután az anyagot nedvesen méret szerint szétválasztjuk, szárítjuk, majd a granulátumokat szárazon méret szerint szétválasztjuk, és magnézium-sztearáttal elegyítjük. Ezt az elegyet a megfelelő tömegű tablettákká préseljük. Ezután a tablettákra színezőanyag szuszpenzió és fényezőoldat alkalmazásával vizes filmbevonatot viszünk. Az előzőekben említett denaturált 23A alkohol etil- alkohol és aceton 100:10 arányú elegye. 2. példa 300 g etodolac-hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése Összetevő mg/tabletta Etodolac, mikronizált 300,0 Hidroxi-propil-metil-cellulóz, USP 112,5 Dinátrium-hidrogén-foszfát, USP 52,2 Laktóz, NF 27,0 Etil-cellulóz, NF 26,25 Magnézium-sztearát, NF 5,25 Talkum 1,5 A tabletta elméleti tömege 525 A fenti összetevőkből az 1. példában leírt módon készítünk tablettákat. 3. példa 400 mg etodolac-hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése Összetevő mg/tabletta Etodolac, mikronizált 400,0 Hidroxi-propil-metil-cellulóz, USP 150,0 Dinátrium-hidrogén-foszfát, USP 70,0 Laktóz, NF 36,0 Etil-cellulóz, NF 35,0 Magnézium-sztearát, NF 7,0 Talkum 2,0 A tabletta elméleti tömege 700,0 A fenti összetevőkből az 1. példában ismertetett módon készítünk tablettákat. 4. példa 600 g etodolac-hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése Összetevő mg/tabletta Etodolac, mikronizált 600,0 Hidroxi-propil-metil-cellulóz, USP 168,0 Dinátrium-hidrogén-foszfát, USP 105,0 Laktóz, NF 105,8 Etil-cellulóz, NF 52,5 Magnézium-sztearát, NF 15,75 Talkum 3,0 A tabletta elméleti tömege 1050,0 A fenit összetevőkből az 1. példában ismertetett módon készítünk tablettákat. Granuláló folyadékként az alkohol - metilén-klorid-elegy helyett más folyadékokat, például csapvizet is alkalazhatunk. A 3. példában bemutatott készítményt a leírttal azonos módon, de granuláló folyadékként csapvizet alkalmazva minden szempontból megfelelő készítményt kaptunk. A találmány szerint előállított új terápiás dózisformák sajátos oldódási profilját az 1., 2. és 3. ábrán mutatjuk be, amelyeken a 200, 400, illetve 600 mg etodolacot tartalmazó (350, 700 illetve 1050 mg össztömegű) tabletták oldódását mutatjuk be. A tabletták az 1. példában leírt módon készültek, azzal az eltéréssel, hogy az össztevőjükként alkalmazott hidroxi-propilmetil-cellulóz hidroxi-propoxi-tartalma 7 és 8,6 között változó. Az 1., 2. és 3. ábrán bemutatott profil oldódási adatai azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított tabletta-dózisformák a hidroxi- propoxi-tartalom növekedésével gyorsabban oldódnak és gyorsabban szabadul fel belőlük a hatóanyag. A találmány szerint előállított új dózisformák in vivo hatásosságát biológiai hozzáférhetőségi vizsgá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
