200919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dihidro-n,n-dimetil-5H-dibenz/b,f/azepin-5-propán-amint és aminoalkil-pirrolidinonszármazékot illetve az utóbbit külön is tartalmazó depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200919 B 2 például alifás alkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit; vagy konzerválószereket, így p-hidroxibenzoátokat. Injekcióoldatokat a szokásos módon állítunk elő, például konzerváló anyagok, így p-hidroxi-benzoátok 5 vagy stabilizátorok, így alkálisók vagy etilén-diamintetraecetsav alkalmazásával, és az így kapott oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. Találmány szerinti hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a 10 hatóanyagot iners hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba kapszulázzuk. Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot erre a célra alkalmas hordozóanya- 15 IV. tábl gokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve annak származékaival keverjük. A kombináció terápiásán hatásos dózisa általában 5-500 mg, előnyösen 20-200 mg egyszeri dózis. Az (I) általános képletű vegyűletek több képviselőjének saját depresszióellenes hatását az előzőekben ismertetett csibe-hivóteszttel vizsgáltuk annak megállapítására, hogy a találmány szerinti készítményben az imipramin káros mellékhatásainak, elsősorban toxicitásának csökkentésére használhatók-e legalább azonos depresszióellenes hatékonyság mellett. Az eredményeket a IV. táblázatban ismertetjük. R az NR3R2 csoport és a vegyület hidroklorid vagy fűm arát só. Vegyület száma R Rl ED150 i. p. mg/kg 1. amino fenil 40 2. amino 4-metoxi-fenil 25 3. amino 4-fluor-fenil 20 4. amino 4-piridil 100 5. amino 4-klór-fenil 10 6. morfolino 4-fluor-fenil 80 7. N-metil-piperazino fenil 18 8. dietil-amino fenil 0,01 9. pirrolidino fenil 0,1 10. dimetil-amino 4-klór-fenil 0,1 Az 1-7. vegyületeknél a -CH2-NR3R2 csoport 4- helyzetű, a 8-10. vegyületeknél 5-helyzetű. Az adatok preklinikailag egyértelműen igzolják a depresszióellenes hatást, amely nem jár együtt az ismert depresszióellenes szerek többségének jellegzetes mellékhatásaival, például nyugtató hatással. A receptorkötő-hatás hiánya és/illetve biogén aminok újbóli felvételének gátlása a depresszióellenes vegyületek teljesen új hatásmechanizmusára utal. Az (I) általános képletű vegyűletek kolinomimetikus tulajdonságai kizárják a kardiotoxicitást, amelyet az ismert depresszióellenes szerek antikolinerg mellékhatása idéz elő. Az (I) általános képletű vegyűletek kolinerg hatásuk alapján olyan depressziós betegek kezelésére is alkalmasak, akiknél az ismert depresszióellenes szerekkel való kezelés antikolinerg mellékhatásuk miatt ellenjavalt Az (I) általános képletű vegyületenek a 191 229 számú magyar szabadalmi leírásból megismerhető, a korlátozott agyi teljesítőképességet fokozó hatásából, valamint a depresszióellenes szerek jelentős többésgére jellemző antikolinerg mellékhatás hiánya miatt nem volt várható, hogy (I) általános képletű vegyületek hatásos depresszióellenes szerek, sőt, az imipramin depresszióellenes hatását is fokozzák. Példák a gyógyszerkészítményekre A) Tabletták tablettánként hatóanyag (A + B) 100 mg tejcukor (pirított) 140 mg kukoricakeményítő 240 mg polivinil-pirrolidon 15 mg magnézium-sztearát 5 mg 500 mg A finoman elporított hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A keveréket megszitáljuk, a polivinil-pirrolidon vizes oldatával átnedvesítjük, átgyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot megszitáljuk és összekeverjük. A keverékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk. B) Tabletták tablettánként hatóanyag (A + B) 80 mg kukoricakeményítő 190 mg tejcukor 55 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon 15 mg nátrium-karboximetil-keményítő 23 mg magnézium-sztearát 2 mg 400 mg A finoman porított hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidont összekeverjük, a keveréket megszitáljuk és a maradék kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá feldolgozzuk. A granulátumot szárítjuk és megszitáljuk. A granulátumhoz 35 40 45 50 55 60 65 5
