200919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10,11-dihidro-n,n-dimetil-5H-dibenz/b,f/azepin-5-propán-amint és aminoalkil-pirrolidinonszármazékot illetve az utóbbit külön is tartalmazó depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200919 B 2 A dózisok indokolása: Az imipramin LD50 i.v. értéke egérre az irodalmi adatok szerint 21, illetve 30 mg/kg [Archives International de Pharmacodynamie et de Therapie, 144, 5 481 (1963); illetve 245, 283 (1980)]. Egy előkísérletben 16 mg/kg dózisnál elpusztult egy a négy kezelt állatból, 12,5 mg/kg dózisnál egy állat sem pusztult el. 12,5 mg/kg dózisnál tehát várható a hatás letalitás nélkül. 10 Az imipramin és az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát maximális, nem letális dózisának - ami az egyes anyagok LD50 értékének a fele körül van vagy ezt még meg is haladja - egyidejű beadásánál kimutatható volt, hogy a találmány szerinti 15 kombináció a toxicitást nem növeli. Vizsgáltuk továbbá az imipramin antagonista ham. tábl tását toxikus dózistartományban egereken, a kombináció intravénás beadása után. A kísérlet célja A viselkedési változások, a mérgezési tünetek és esetleg a célszervek megállapítása az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2- on-fumarát szubletális dózisainak és az imipramin-HCl letális dózisainak közvetlen egymást követő beadása után, valamint antagonista hatás regisztrálása. A kísérleti eredményeket a III. táblázat szemlélteti. A kísérlethez használt adatok: A kísérleti vegyületeket 0,9 %-os nátrium-kloridoldatban oldottuk fel: 1,5 %-os l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát- oldatokat (pH - 6,4), valamint 0,5 %-os imipramin-oldatokat (pH - 5,9) használtunk. Csoport l-benzil-4-amino-Imipramin Letalitás (hímek -metil-pirrolidinmg/kg elpusztult/kezelt és nős-2-on-fumarát állatok tények) mg/kg 1.1 — 25 4/10 2. **75 25 2/10 **A 2. csoport állatait először l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumaráttal és közvetlenül utána (kb. 10-15 mp. múlva) imipraminnal kezeltük. Az imipramin LD50 i.v. értéke egérre az irodalmi adatok szerint 21, illetve 36 mg/kg (lásd fent). A 12,5 mg/kg dózis bizonyult a maximális, nem letális dózisnak. 25 mg/kg intravénásán beadott imipraminnál letális hatással kellett számolni, amit a kísérleti eredmények igazoltak is. Az 1 -benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát szubletális dózisának és az imipramin biztosan letális dózisának közvetlenül egymás utáni intravénás beadása az állatok halálozási arányát meglepő módon 40 csökkentette. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az állatok l-benzil-4- amino-metil-pirrolidin-2-onnal végzett előkezelése után az imipramin toxikus hatása csökken. 45 A táblázatokban feltüntetett adatok alapján a találmány szerinti kombinációnál egyértelmű szinergizmus állapítható meg, amely az egyes vegyületekre vonatkoztatva a kombináció jelentős előnyét mutatja a depresszióellenes hatásban, a nemkívánatos mellék- 50 hatások egyidejű csökkentése mellett. Az eljárások az A szerkezeti típisú vegyületek előállítására a technika állásából ismertek. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítása 55 ugyancsak ismert és azt a 136 658 számú európai szabadalmi bejelentés tartalmazza, amire a leírásban hivatkozunk. Az A és B vegyületek találmány szerinti kombinációja alkalmazható önmagában vagy adott esetben 60 más, farmakológiásan ugyancsak aktív hatóanyagokkal kombinálva. Megfelelő felhasználási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók vagy diszpergálható porok. 65 Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium- foszfáttal vagy tejcukorral; a szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal így keményítővel vagy zselatinnal, sikosító anyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil- cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat úgy állíthatunk elő, hogy a tablettákhoz hasonlóan előállított magokat a drazsébevonáshoz általában használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral bevonjuk. Depóhatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsébevonat is depóhatás elérése céljából, emellett ezekhez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagkombinációkat tartalmazó kanalas orvosságok tartalazhatnak még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító, például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot; tartalmazhatnak még szuszendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboximetil-cellulózt; nedvesítőszere -4
